概論#

藥物的有害效應可分為兩大情境：治療使用中的不良藥物反應（adverse drug reaction, ADR），以及蓄意過量（deliberate overdose）。本章涵蓋 ADR 的分類、毒性測試、細胞損傷機制、致突變與致癌性、致畸性（teratogenesis）以及藥物過敏反應。

帕拉塞爾蘇斯（Paracelsus）在 16 世紀即指出：「劑量決定毒性。」今日，藥物的過量毒性仍是急診醫學的重要課題——在英國，自我中毒（self-poisoning）約佔急診工作量的 10%。

不良藥物反應的分類#

Aronson & Ferner（2003）提出以 DoTS 框架描述 ADR，考量三個維度：

• Dose — 劑量相關性
• Time course — 時間進程
• Susceptibility — 個體易感性

ADR 常見、代價高昂且多數可預防。英國一項研究顯示，6.5% 的住院原因來自 ADR，預估每年花費 4.66 億英鎊，其中最常見的肇因藥物包括抗血小板藥、利尿劑、NSAIDs 與抗凝血藥。

A 型（Augmented）——與主要藥理作用相關#

• 可預測，與劑量及易感性相關
• 通常可藉減量處理
• 例子：
  • α₁ 拮抗劑 → 姿位性低血壓
  • 抗凝血藥 → 出血
  • 抗焦慮藥 → 鎮靜

部分 A 型反應嚴重且不易逆轉，如阿片類止痛藥導致的藥物依賴，或 COX-2 抑制劑（coxibs）增加心肌梗塞風險——後者因背景心血管事件發生率高而難以早期察覺。

B 型（Bizarre）——與主要藥理作用無關#

• 通常不可預測，以特異性反應（idiosyncratic reactions）為主
• 往往由化學活性代謝物而非原形藥引起
• 免疫學機轉常見
• 例子：
  • 氯黴素（chloramphenicol）→ 再生不良性貧血
  • 盤尼西林（penicillin）→ 過敏性休克
  • fenfluramine → 肺動脈高壓與心臟瓣膜病變

B 型反應發生率若為 1/6000，需暴露約 36,000 名患者才能偵測到三個事件。因此上市前臨床試驗無法完全排除，需要上市後持續的藥物警戒（pharmacovigilance）。

藥物毒性#

毒性測試（Toxicity Testing）#

動物毒性測試在新藥開發中不可或缺，其目的是在人體試驗前識別潛在危害：

• 使用多物種、長期給藥
• 定期監測生理與生化異常
• 試驗結束後進行詳細病理解剖
• 近年斑馬魚（zebrafish）因透明、可直接觀察臟器，被用作細胞/組織體外測試與哺乳類動物測試之間的中間階段

毒性測試具跨物種差異，特別是代謝酶的不同——某一物種形成的毒性代謝物，在另一物種中可能不產生。藥物的安全性（safety，有別於 toxicity）只能在人體使用後才能真正確立。

毒素誘導細胞損傷的一般機制#

非共價交互作用（Non-covalent Interactions）#

藥物活性代謝物可透過以下途徑造成細胞毒性：

• 脂質過氧化（lipid peroxidation）：脂質過氧自由基（ROO•）啟動連鎖反應，最終影響膜完整性
• 活性氧物種（reactive oxygen species, ROS）：超氧陰離子（O₂⁻•）→ H₂O₂ → 羥基自由基（OH•），直接毒性或透過脂質過氧化傷害細胞
• 麩胱甘肽（GSH）耗竭：GSH 降至正常值 20–30% 以下時，細胞防禦能力崩潰
• 硫氫基（sulfhydryl groups）修飾：影響 Ca²⁺-ATPase 等關鍵酶，導致細胞內 Ca²⁺ 持續升高，啟動降解酶

共價交互作用（Covalent Interactions）#

• 與 DNA 共價結合 → 突變、致癌、致畸
• 與蛋白質共價結合 → 形成免疫原（immunogen）
• 典型範例：撲熱息痛（paracetamol）過量：
  • 正常共軛反應飽和後，混合功能氧化酶將其轉為活性代謝物 NAPBQI（N-acetyl-p-benzoquinone imine）
  • NAPBQI 耗竭 GSH、引起氧化壓力，導致肝細胞死亡
  • 乙醯半胱氨酸（acetylcysteine）或甲硫胺酸（methionine）可補充 GSH 前驅物，降低死亡率

肝毒性（Hepatotoxicity）#

肝細胞直接暴露於代謝物高濃度環境，是最常見的毒性靶器官之一：

• 直接毒性：paracetamol、iproniazid、halothane（機制如上述）
• 可逆性膽汁淤積性黃疸：chlorpromazine、雄激素
• 免疫性肝炎：halothane（其活性代謝物 trifluoracetylchloride 與蛋白質形成免疫原）
• 遺傳性代謝差異（如 isoniazid、phenytoin）可影響肝毒性風險

腎毒性（Nephrotoxicity）#

腎小管細胞在尿液濃縮過程中暴露於高濃度藥物，是另一主要毒性靶點：

致突變與致癌性#

致突變機制#

化學致突變物透過共價修飾 DNA 引起突變，尤其是鳥嘌呤（guanine）的 O6 與 N7 位置。突變需累積於**原癌基因（proto-oncogene）和腫瘤抑制基因（tumour suppressor gene）**才能啟動惡性轉化。

DNA 在細胞分裂（複製）期間最易受到化學攻擊，因此：發育中的胚胎最易受致突變物影響，致突變物也往往具致畸性。

致癌物分類#

• 基因毒性致癌物（genotoxic carcinogens）：直接或經代謝活化後修飾 DNA
  • 初級致癌物（primary carcinogens）：直接作用
  • 次級致癌物（secondary carcinogens）：需代謝活化
• 表觀遺傳致癌物（epigenetic carcinogens）：不直接致突變，但促進突變轉化為腫瘤

致突變性與致癌性檢測#

• Ames 試驗：利用組胺酸缺陷型沙門氏菌（Salmonella typhimurium）在無組胺酸培養基中測定回突變率；速度快、費用低，但有偽陽性與偽陰性
• 體外試驗：小鼠淋巴瘤細胞突變、中國倉鼠卵巢細胞染色體畸變等
• 體內動物長期致癌性試驗：昂貴耗時，且物種差異顯著

已知增加癌症風險的治療藥物相對少見，主要包括：細胞毒性藥物、免疫抑制劑（影響 DNA），以及性激素（如雌激素）。

致畸性與藥物誘發的胎兒損傷#

**致畸性（teratogenesis）**特指妊娠期間胎兒發生的大體結構畸形，有別於其他類型的藥物誘發胎兒損傷（生長遲緩、器官發育不良等）。

胎兒發育三階段與用藥風險#

藥物在器官形成期（妊娠第 3–8 週）使用風險最大。畸形類型取決於暴露時機（眼腦最早，泌尿生殖最晚）。

已知重要的人類致畸藥物#

• 沙利竇邁（thalidomide）：1957 年作為安全鎮靜劑上市，在妊娠第 3–6 週暴露可造成近乎 100% 的嬰兒海豹肢畸形（phocomelia）；由於只在小鼠測試（對沙利竇邁有抵抗力），悲劇未被預先阻止。估計約 10,000 名嬰兒受影響，促使各國成立藥物監管機構。今日沙利竇邁在嚴格管制下用於皮膚科、腫瘤科等專科。

• 細胞毒性藥物：烷化劑及葉酸拮抗劑（如 methotrexate）可致畸或流產
• 視黃酸類（retinoids）：etretinate、acitretin；高比例嚴重骨骼畸形；etretinate 在脂肪中蓄積，停藥後至少 2 年需避孕
• 抗癲癇藥：phenytoin（唇顎裂）、valproate（神經管缺損）、carbamazepine（脊柱裂）
• 華法林（warfarin）：第一孕期 → 鼻骨發育不全及 CNS 異常；第三孕期 → 分娩時顱內出血風險
• ACE 抑制劑與 sartan 類：羊水過少（oligohydramnios）、胎兒腎衰竭
• 重金屬：甲基汞（水俁病，Minamata disease）→ 腦部發育損害、腦性麻痺與智能障礙

約 70% 的先天缺陷原因不明；藥物暴露估計僅佔所有胎兒畸形的 1%。補充葉酸可減少神經管缺損的發生率，包括藥物誘發者。

致畸性的測試困難#

• 自發畸形率高（3–10%），地區、年齡、社經背景差異大
• 動物與人類的跨物種相關性差
• 需要大規模長期研究
• 多數監管機構要求在至少一種囓齒類和一種非囓齒類（如兔）動物中進行測試

藥物過敏反應#

大多數藥物分子量小，本身無免疫原性；但藥物或其代謝物可作為**半抗原（hapten）**與蛋白質共價結合，形成可觸發免疫反應的結合物。

整體藥物過敏反應發生率介於 2–25%；多數為輕微皮疹。嚴重反應（過敏性休克、溶血、骨髓抑制）少見。

提示過敏機轉的臨床特徵#

• 時間進程不符合藥物主要作用（延遲發作或僅在重複使用後出現）
• 遠低於藥理作用的劑量即可引發
• 臨床表現符合 Gell-Coombs 過敏分類型態

免疫機轉#

• 活性代謝物（而非原形藥）通常是形成免疫原的主要因素
• 藥物氧化、光活化或活化白血球產生的毒性氧代謝物均可生成活性代謝物
• 少數情況下（如藥物誘發性紅斑性狼瘡），活性物質與核成分（DNA、組蛋白）結合形成免疫原

各型過敏反應的臨床表現#

I 型（IgE 介導）——過敏性休克（Anaphylactic Shock）#

• 突發、危及生命：組織胺、白三烯釋放 → 蕁麻疹、軟組織腫脹、支氣管收縮、低血壓
• **盤尼西林（penicillin）**佔過敏性死亡的約 75%
• 其他常見誘因：酶類（asparaginase）、單克隆抗體、肝素、放射顯影劑、疫苗
• 皮膚測試（penilloylpolylysine 皮試試劑）可評估敏感性

II 型（抗體依賴性細胞毒性）——血液學反應#

• 溶血性貧血：磺胺藥物、methyldopa（antihypertensive）
• 顆粒性白血球缺乏症（agranulocytosis）：NSAIDs、carbimazole、clozapine、磺胺類；發病延遲 2–12 週，常以口腔潰瘍或嚴重感染表現
• 血小板減少症（thrombocytopenia）：quinine、肝素、噻嗪類利尿劑

顆粒性白血球缺乏症雖少見，但可危及生命，停藥後恢復常不完全或遲緩。需與細胞毒性藥物直接抑制造血（劑量相關、可逆）做鑑別。

II/III 型——過敏性肝炎#

• 代表藥物：halothane（氟烷）
• 其活性代謝物與肝細胞蛋白結合，由殺手 T 細胞（type II）及免疫複合物（type III）共同破壞肝細胞

IV 型（細胞介導）——皮疹與其他反應#

• 皮疹從輕微到致命（Stevens-Johnson syndrome、毒性表皮壞死症 TEN）
• Stevens-Johnson 症候群：延伸至消化道的嚴重廣泛性皮疹，具一定死亡率；誘因如磺胺藥、allopurinol
• HLA 基因型與嚴重皮疹的相關性：
  • HLAB*1502（亞裔）↔ carbamazepine 誘發 TEN
  • HLAB*5701 ↔ abacavir 嚴重皮疹（已作為臨床基因篩檢項目）

藥物誘發性系統性紅斑性狼瘡（Drug-induced Lupus Erythematosus）#

• 代表藥物：hydralazine、procainamide
• 活性代謝物與核物質（DNA、組蛋白）結合形成免疫原，引發多器官免疫損傷
• 停藥後通常可緩解