概述#

個體差異（individual variation）是臨床用藥的重要挑戰。相同劑量在不同病人身上可能產生截然不同的反應。變異可分為兩大類：

• 藥物動力學變異（pharmacokinetic variation）：源於吸收、分布、代謝或排泄的差異，造成藥物在作用部位的濃度不同
• 藥效學變異（pharmacodynamic variation）：相同濃度卻引起不同的藥理反應
• 特異質反應（idiosyncratic reaction）：質性異常，通常有害，多由遺傳或免疫差異造成

變異的主要來源包括：年齡、遺傳因素、免疫因素、病理狀態（如腎臟或肝臟疾病），以及藥物交互作用（drug interaction）。

個體差異的成因#

種族與族裔#

種族（ethnicity）是粗略但有時有用的藥物反應預測指標：

• 非裔美國人心衰竭患者對 hydralazine 加硝酸鹽組合治療有顯著死亡率獲益，白人患者則未必
• 許多中國人代謝乙醇的方式使乙醛濃度偏高，導致潮紅與心悸
• 中國人對 propranolol（β 受體阻斷劑）的心血管效應比白人歐洲人更敏感，但代謝速率反而更快，暗示差異來自 β 腎上腺素受體以下的藥效學層面
• 日本肺癌患者對 gefitinib（吉非替尼）有反應的比率是白人的三倍，根本原因是表皮生長因子受體（EGFR）突變，而非種族本身

種族分類過於粗糙，不應取代藥物基因體學（pharmacogenomics）的精準檢測。後者能更全面地個體化用藥策略。

年齡#

藥物排除效率在新生兒期與老年期均明顯降低，是年齡影響藥效的主因。

新生兒與早產兒

• 出生時腎絲球過濾率（glomerular filtration rate, GFR）僅為成人的 20%，腎小管功能亦不成熟
• 早產兒 gentamicin 的血漿半衰期 ≥ 18 小時，成人僅 1–4 小時，需減量或延長給藥間隔
• 肝臟微粒體氧化酶、葡萄糖醛酸轉移酶等代謝酶在新生兒活性極低，需 8 週以上才達成人水準
• 結合能力不足可引起嚴重後果：
  • 灰嬰症候群（grey baby syndrome）：氯黴素因肝臟結合緩慢而累積
  • 核黃疸（kernicterus）：藥物將膽紅素從白蛋白置換，游離膽紅素穿越未成熟血腦屏障損傷基底核

老年人

• GFR 從約 20 歲起緩慢下降，50 歲時減少 25%、75 歲時減少 50%
• 血漿肌酐（creatinine）通常維持正常範圍，無法反映 GFR 下降（因肌肉量減少，肌酐生成亦減少）

老年人血漿肌酐「正常」不代表 GFR 正常！對腎排除藥物未調降劑量可導致中毒。

• 肝臟微粒體酶活性隨年齡緩慢下降，脂溶性藥物的分布容積增加（體脂比例升高）
• diazepam 的血漿半衰期隨年齡顯著延長（可達 50–150 小時 vs 年輕人的 15–25 小時），且個體間變異增大

• 老年人用藥種類較多，藥物交互作用風險更高

懷孕#

• 母體血漿白蛋白濃度降低，影響藥物蛋白結合
• 心輸出量增加，GFR 升高，腎清除率上升
• 胎兒肝臟代謝酶活性遠低於成人，腎臟排泄的藥物會進入羊水後再被吞嚥，排除緩慢
• 親脂性藥物可快速穿越胎盤屏障；低分子量肝素等親水性藥物則幾乎被完全阻隔

疾病狀態#

藥效學層面的疾病影響：

• 重症肌無力（myasthenia gravis）：自體抗體攻擊菸鹼型乙醯膽鹼受體，對神經肌肉阻斷劑（vecuronium）及影響神經肌肉傳遞的藥物敏感性增加
• X 染色體連鎖腎因性尿崩症：ADH 受體異常，對抗利尿激素不敏感
• 家族性高膽固醇血症（familial hypercholesterolaemia）：LDL 受體缺陷；純合子型對 statins 抵抗（因 statins 需上調 LDL 受體才能發揮作用），雜合子型反應良好
• 偽性副甲狀腺低下症（pseudohypoparathyroidism）：受體與腺苷酸環化酶耦合受損
• 家族性性早熟與功能性甲狀腺腺瘤：G 蛋白耦合受體突變，使受體在無配體時持續活化

特異質反應#

特異質反應是在少數個體中出現的質性異常藥物效應，通常有害：

• 氯黴素（chloramphenicol）：約萬分之二發生再生不良性貧血
• G6PD 缺乏症與肝卟啉症（hepatic porphyrias）：遺傳性代謝異常，對特定藥物高度敏感
• 惡性高熱（malignant hyperthermia）：對 suxamethonium 及吸入性麻醉藥等的代謝反應，肇因為肌漿網膜上 ryanodine 受體（Ca²⁺ 釋放通道）的遺傳異常
• 免疫機制亦是特異質反應的重要原因，且具有遺傳傾向

藥物交互作用#

臨床重要性#

藥物交互作用（drug interaction）佔不良藥物反應的 5–20%，約 30% 的致命性不良反應與之有關。高風險情境：

• 老年多重用藥患者
• 慢性病長期用藥加上急性事件治療
• 治療窗窄的藥物（抗凝血、抗心律不整、抗病毒、抗癲癇、鋰鹽、免疫抑制劑）

藥物亦可與食物發生交互作用。例如葡萄柚汁（grapefruit juice）會下調腸道 CYP3A4 的表現；聖約翰草（St John’s wort）是強力酵素誘導劑。

藥效學交互作用（Pharmacodynamic Interaction）#

藥效學交互作用不改變藥物濃度，而是在效應層面相互影響：

• β 受體阻斷劑 vs. β 受體促效劑（salbutamol）：拮抗效應，降低支氣管擴張療效
• 許多利尿劑降低血鉀，誘發 digoxin 毒性及第 III 類抗心律不整藥中毒
• Sildenafil（磷酸二酯酶第 V 型抑制劑）與有機硝酸鹽併用可引起嚴重低血壓
• **單胺氧化酶抑制劑（MAOI）**與 ephedrine、tyramine（如發酵起司）或釋放去甲腎上腺素的藥物交互作用，可引起高血壓危象
• Warfarin + 抗生素：腸道抑菌使維生素 K 產量減少，增強抗凝效應
• Warfarin + 阿斯匹林：雙重出血機制，胃出血風險疊加
• 磺胺類 + trimethoprim：分別阻斷葉酸合成與還原的不同步驟，對肺囊蟲（Pneumocystis）感染具協同治療效果
• NSAIDs：抑制腎臟前列腺素（PGE₂、PGI₂）合成，可升高血壓、加重心衰竭患者的水鈉瀦留

藥物動力學交互作用（Pharmacokinetic Interaction）#

吸收#

• 抗膽鹼藥（atropine）、鴉片類藥物：減慢胃排空，延遲吸收
• 甲氧氯普胺（metoclopramide）：加速胃排空
• Ca²⁺ 或 Fe²⁺ 與四環素形成不溶性複合物，減少吸收
• 考來烯胺（colestyramine）：結合 warfarin、digoxin，阻止同時給藥時的吸收
• 腎上腺素加入局部麻醉藥：收縮血管，延緩吸收，延長局部作用

分布（蛋白結合）#

藥物競爭白蛋白或組織蛋白結合位點，通常臨床意義有限（因游離藥物增加後排除也加速），但在以下情況可能重要：

• 暫時性游離藥物濃度升高造成毒性（在新穩態建立前）
• 若同時抑制排除，游離藥物濃度將持久升高
• 苯丁唑酮（phenylbutazone）+ warfarin：置換白蛋白結合位 + 選擇性抑制活性 (S) 異構體代謝，延長凝血酶原時間
• 奎尼丁（quinidine）/verapamil/amiodarone + digoxin：將 digoxin 從組織結合位置換出，同時減少腎排除，可引起嚴重心律不整

代謝——酵素誘導（Enzyme Induction）#

誘導肝臟代謝酶（主要為 CYP 同功酶）可加速另一藥物的代謝，降低療效：

臨床後果：

• 免疫抑制失效 → 器官排斥
• 抗癲癇失效 → 癲癇復發
• 口服避孕藥失效 → 意外懷孕
• Warfarin 失效 → 血栓；或誘導停止後出血

Rifampicin 可將 warfarin 的半衰期從 47 小時縮短至 18 小時，顯著降低抗凝效果。酵素誘導亦可增加毒性：酒精誘導 CYP 後，過量 paracetamol 產生更多毒性代謝物（N-acetyl-p-benzoquinone imine），肝損傷風險上升。

代謝——酵素抑制（Enzyme Inhibition）#

抑制 CYP 酶可使另一藥物代謝減慢，血中濃度及作用升高：

注意事項：

• 部分抑制劑對 warfarin 的 (S) 與 (R) 異構體具有**立體選擇性（stereoselective）**影響，臨床意義各異
• Omeprazole + clopidogrel：omeprazole 抑制 CYP2C19，阻礙 clopidogrel 活化代謝物的生成，降低抗血小板效應（FDA 已發布警告）
• 當藥物本身是「前藥（prodrug）」（如 clopidogrel）時，酵素抑制反而減弱療效

排泄#

影響腎臟排泄的機制：

• 蛋白結合改變：影響腎絲球過濾量
• 腎小管分泌抑制：probenecid 最初即為延長 penicillin 作用而開發，亦抑制 zidovudine 排泄；NSAIDs 抑制利尿劑分泌，降低利尿效果
• 尿液流量與 pH 改變：
  • 袢利尿劑與噻嗪類利尿劑間接促進近端腎小管對鋰（lithium）的再吸收，可引起鋰中毒

如對特定藥物組合是否存在臨床重要交互作用有疑問，應查閱英國國家處方集（British National Formulary）的藥物交互作用附錄。