癌症概論#

癌症（cancer），即惡性腫瘤（malignant neoplasm），是以細胞不受控增殖與擴散為特徵的疾病，是已開發國家第二大死因。癌細胞與正常細胞在生化層面高度相似，使得抗癌藥物很難做到選擇性毒殺，這是癌症化學治療（chemotherapy）的根本困難。

目前治療癌症有三大途徑：

• 外科切除
• 放射線治療
• 藥物治療（化學治療）

癌症的病理機制#

癌細胞的四大特徵#

癌細胞與正常細胞的區別在於以下四個特徵：

• 不受控增殖（uncontrolled proliferation）
• 去分化與功能喪失（dedifferentiation and loss of function）
• 侵襲性（invasiveness）
• 轉移性（metastasis）

癌細胞的起源#

正常細胞因 DNA 突變（可遺傳或後天獲得）而轉變為癌細胞，致癌物（如菸草、石棉）與病毒是常見誘因。癌化通常是多步驟過程，需要多個遺傳與表觀遺傳（epigenetic）變化共同促成。

兩類核心遺傳變化：

1. 原癌基因（proto-oncogene）活化為致癌基因（oncogene）：原本調控細胞分裂、凋亡與分化的基因，被病毒或致癌物轉化後驅動惡性變化。
2. 腫瘤抑制基因（tumour suppressor gene，又稱 antioncogene）失活：這類基因能抑制惡性變化，其突變失活往往是癌化的關鍵事件。

目前已鑑定出約 30 個腫瘤抑制基因與 100 個顯性致癌基因。突變形式包含點突變、基因擴增或染色體轉位。

不受控增殖的機制#

致癌基因的激活可透過以下幾條路徑賦予細胞自主生長能力：

• 生長因子（growth factor）及其受體（如 IGF、EGF receptor）與訊號傳導路徑異常
• 細胞週期調控因子異常，如 週期蛋白（cyclin）、週期蛋白依賴型激酶（cyclin-dependent kinase, cdk） 或其抑制蛋白
• 凋亡機制失調——抵抗凋亡（resistance to apoptosis）是癌症的標誌
• 端粒酶（telomerase） 異常表現：約 95% 的晚期惡性腫瘤表現端粒酶，賦予癌細胞「不死性」
• 腫瘤誘導血管新生（angiogenesis）：腫瘤超過 1–2 mm 後需依賴新生血管供應養分

侵襲與轉移#

• 正常細胞若脫離所屬組織會失去抗凋亡訊號而死亡；癌細胞則已喪失此限制，並分泌**金屬蛋白酶（metalloproteinase）**降解細胞外基質。
• 轉移瘤（metastasis） 是由原發腫瘤脫落的細胞經血管、淋巴管或體腔散播至遠端形成，是大多數癌症死亡的主因。
• 某些癌症轉移具有組織傾向性，例如乳癌細胞因表現趨化素受體（如 CXCR4），優先轉移至肺、骨和腦。

細胞毒性藥物的一般原則#

殺傷動力學#

實驗顯示，單次劑量的細胞毒性藥物（cytotoxic drug）消滅固定比例的腫瘤細胞。若腫瘤含 10¹¹ 個細胞，殺死 99.99% 後仍餘 10⁷ 個存活細胞。因此治療方案必須追求盡可能完全的細胞殺滅，且不能仰賴宿主免疫機制清除殘餘癌細胞。

腫瘤細胞的三個隔室#

固體腫瘤的細胞可分為三個隔室（compartment）：

隔室 B 的存在使化療困難重重——這些靜止細胞對細胞毒性藥物不敏感，治療後可再次啟動增殖。

共同毒性效應#

由於細胞毒性藥物主要攻擊細胞分裂，所有快速分裂的正常組織都受到牽連：

• 骨髓抑制（myelosuppression）→ 白血球減少、感染風險上升
• 傷口癒合障礙
• 脫髮（alopecia）
• 消化道上皮損傷（含口腔黏膜）
• 兒童生長抑制
• 不孕
• 致畸胎性（teratogenicity）
• 幾乎所有細胞毒性藥物都引起嚴重噁心與嘔吐

主要抗癌藥物分類#

烷化劑與相關化合物#

烷化劑（alkylating agent） 含有可與細胞內親核基團（amine、hydroxyl、sulfhydryl）形成共價鍵的化學基團。大多數烷化劑為雙功能性，可在 DNA 鏈內或鏈間造成交聯（cross-linking），主要靶點是鳥嘌呤（guanine）的 N7 位。交聯干擾 DNA 複製，於 G₂ 期造成阻滯，最終引發凋亡。

常見烷化劑：

• 氮芥類（nitrogen mustard）：如環磷醯胺（cyclophosphamide），需經肝臟 P450 活化；其代謝產物丙烯醛（acrolein）可致出血性膀胱炎，可用 mesna（巰乙磺酸鈉）預防。
• 亞硝基脲類（nitrosourea）：如洛莫司汀（lomustine）與卡莫司汀（carmustine），脂溶性高，可穿越血腦屏障，用於腦瘤；但有延遲累積性骨髓毒性。
• 鉑化合物（platinum compound）：
  • 順鉑（cisplatin）：革命性地改善了睾丸與卵巢固體腫瘤的預後；需嚴格水化預防腎毒性；5-HT₃ 受體拮抗劑（如 ondansetron）可有效控制其引起的嚴重嘔吐。
  • 卡鉑（carboplatin）：腎毒性、神經毒性與嘔吐較順鉑輕，骨髓毒性較重。

烷化劑長期使用可導致精子生成抑制（男性不育）及繼發性急性非淋巴細胞白血病的風險增加。

抗代謝物#

抗代謝物（antimetabolite） 阻斷或干擾 DNA 合成所需的代謝路徑。

葉酸拮抗劑#

甲氨蝶呤（methotrexate） 抑制二氫葉酸還原酶（dihydrofolate reductase, DHFR），阻止四氫葉酸（FH₄）的再生，進而抑制胸苷酸（thymidylate）合成。

• 可口服、肌注、靜注或鞘内注射
• 在細胞內轉化為聚麩胺酸形式（polyglutamate），可在細胞中滯留數週
• 高劑量治療後需以亞葉酸（folinic acid）救援（“rescue”）
• 副作用：骨髓抑制、消化道黏膜損傷、腎毒性（高劑量）

嘧啶類似物#

• 氟尿嘧啶（fluorouracil, 5-FU）：轉化為「偽核苷酸」FDUMP，抑制胸苷酸合成酶，阻止 DNA 合成。

• 阿糖胞苷（cytarabine）：磷酸化後抑制 DNA 聚合酶，主要用於白血病。

嘌呤類似物#

• 氟達拉濱（fludarabine）：磷酸化後抑制 DNA 聚合酶，有骨髓抑制毒性。
• 噴他司他汀（pentostatin）：抑制腺苷脫胺酶（adenosine deaminase），干擾嘌呤代謝。
• 巰嘌呤（mercaptopurine）、硫鳥嘌呤（tioguanine）：主要用於白血病。

細胞毒性抗生素#

此類藥物主要直接作用於 DNA，一般不應與放療同用（毒性疊加過重）。

• 多柔比星（doxorubicin） 及其他蒽環類（anthracycline）：主要透過穩定 DNA-拓撲異構酶 II（topoisomerase II） 複合物（在 DNA 鏈切斷後）發揮細胞毒性作用。
  • 副作用：靜脈外滲可致局部壞死；累積劑量相關心臟毒性（心律不整、心衰竭）；脫髮。
• 博萊黴素（bleomycin）：螯合亞鐵離子，生成自由基，導致 DNA 鏈斷裂；對非分裂期細胞（G₀）也有效；幾乎無骨髓抑制，但可致肺纖維化（10% 的患者，1% 致命）。
• 放線菌素 D（dactinomycin）：嵌入 DNA 次要溝，阻止 RNA 聚合酶轉錄；主要用於兒童癌症。
• 絲裂黴素（mitomycin）：酶活化後作為雙功能烷化劑，可引起延遲骨髓抑制與腎損傷。

植物衍生物#

長春花生物鹼（Vinca alkaloids）#

源自馬達加斯加長春花（Catharanthus roseus）。與微管蛋白（tubulin）結合，抑制微管聚合，阻止有絲分裂紡錘體形成，使細胞阻滯於中期（metaphase）。

• 長春新鹼（vincristine）：骨髓抑制輕微，但可致感覺異常、腹痛與肌無力。
• 長春鹼（vinblastine）：神經毒性較輕，但可致白血球減少。
• 全組可引起可逆性脫髮。

紫杉烷類（Taxanes）#

源自紫杉（Taxus 屬）樹皮，穩定（「凍結」）聚合狀態的微管，同樣阻止紡錘體形成——機制與長春花生物鹼相反但效果相似。

• 紫杉醇（paclitaxel） 與卡鉑聯用是卵巢癌的首選方案。
• 副作用：骨髓抑制、累積性神經毒性；可能引起超敏反應（需預先給予皮質類固醇與抗組胺藥）。

喜樹鹼類（Camptothecins）#

伊立替康（irinotecan） 與拓撲替康（topotecan） 抑制拓撲異構酶 I（topoisomerase I），副作用（腹瀉、可逆性骨髓抑制）較大多數其他抗癌藥物少。

依託泊苷（Etoposide）#

源自鬼臼（Podophyllum peltatum）根，抑制拓撲異構酶 II（類似多柔比星），並影響線粒體功能與核苷轉運。

荷爾蒙與拮抗劑#

乳腺、子宮、前列腺等荷爾蒙敏感組織的腫瘤可能具有荷爾蒙依賴性，通過荷爾蒙操縱可抑制其生長（通常不能根治，但可延緩進展）。

• 糖皮質素（glucocorticoid）：如潑尼松龍（prednisolone），抑制淋巴細胞增殖，用於白血病與淋巴瘤；也可輔助控制腦水腫與化療不良反應。
• 雌激素拮抗劑：
  • 他莫昔芬（tamoxifen）：競爭乳腺雌激素受體，有效治療荷爾蒙依賴性乳癌。主要副作用：更年期症狀、子宮內膜增生（有惡性風險）、血栓風險。
  • 芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor）：如阿那曲唑（anastrozole）、來曲唑（letrozole）、依西美坦（exemestane），抑制雄激素轉化為雌激素，用於絕經後乳癌。
• 促性腺素釋放激素類似物（GnRH analogue）：如戈舍瑞林（goserelin）、亮丙瑞林（leuprorelin），可抑制促性腺素釋放，用於晚期乳癌（絕經前）與前列腺癌。需合用抗雄激素藥物以防治療初期睾酮飆升。
• 抗雄激素藥（antiandrogen）：如氟他胺（flutamide）、比卡魯胺（bicalutamide），用於前列腺癌。

單株抗體（Monoclonal Antibodies）#

單株抗體針對癌細胞上過度表現的特定受體，提供相對選擇性的靶向治療，可活化補體裂解癌細胞或阻斷生長訊號。

單株抗體的高昂費用是臨床應用的重要限制。其不良反應包含輸注時低血壓、發冷發燒、超敏反應及可能致命的細胞激素釋放反應。

蛋白質激酶抑制劑#

此類小分子藥物抑制驅動腫瘤生長的訊號傳導激酶，是靶向治療（targeted therapy）的重要里程碑。

• 伊馬替尼（imatinib，商品名 Glivec）：抑制 Bcr/Abl 致癌激酶（慢性骨髓性白血病，CML 的關鍵驅動因子）及 PDGF 受體激酶。口服，半衰期約 18 小時，顯著改善 CML 預後。
  • 副作用：消化道症狀、疲勞、頭痛；因激酶基因突變而出現的耐藥性是日益嚴重的問題。
• 達沙替尼（dasatinib）、尼洛替尼（nilotinib）：同樣抑制 Bcr/Abl，用於伊馬替尼耐藥。
• 厄洛替尼（erlotinib）：靶向 EGFR 激酶。
• 索拉非尼（sorafenib）：泛激酶抑制劑（pan kinase inhibitor）。

其他藥物#

• 克里桑他司酶（crisantaspase）：天冬醯胺酶（asparaginase）製劑，分解天冬醯胺，選擇性殺傷無法自行合成天冬醯胺的腫瘤細胞（如急性淋巴母細胞白血病）；骨髓抑制輕微，但可引起噁心、神經抑制、過敏反應與肝損傷。
• 羥基脲（hydroxycarbamide）：抑制核苷酸還原酶，主要用於紅細胞增多症及（低劑量）鐮狀細胞貧血。
• 硼替佐米（bortezomib）：抑制蛋白酶體（proteasome），快速分裂細胞對其更敏感，用於多發性骨髓瘤。
• 沙利度胺（thalidomide）：多重機制（影響基因轉錄、血管新生與蛋白酶體），用於多發性骨髓瘤。主要副作用：外周神經病變（可能不可逆）、血栓與致畸胎性。

藥物耐受性#

腫瘤細胞的耐藥性分為原發性（初始即存在）與獲得性（治療中發展）。主要機制包括：

• P-糖蛋白（P-glycoprotein/MDR1） 等 ATP 依賴的藥物外排泵過度表現，導致多藥耐藥（multidrug resistance）
• 藥物攝取減少（如甲氨蝶呤）
• 藥物活化不足（如氟尿嘧啶 →FDUMP 轉化受阻）
• 藥物失活加速
• 靶酶濃度增加（如甲氨蝶呤 →DHFR）
• 藥物誘導損傷的快速修復（烷化劑）
• 靶點分子突變（如拓撲異構酶 II 修飾、p53 基因突變、Bcl-2 過度表現）

治療策略#

聯合化療#

多種抗癌藥物聯用可：

• 提升對癌細胞的殺滅力而不等比增加毒性
• 降低單一藥物耐藥性的發展機率

例如：以骨髓毒性為主的甲氨蝶呤，可與以神經毒性為主的長春新鹼聯合；低骨髓毒性的順鉑或博萊黴素是聯合方案的良好選擇。

通常採用大劑量間歇性（每 2–3 週為一療程）方案，使骨髓在療程間歇期得以再生。

控制嘔吐#

• 5-HT₃ 受體拮抗劑（如昂丹司瓊 ondansetron、格拉司瓊 granisetron）：革命性地改善了順鉑化療的耐受性。
• 高劑量甲氧氯普胺（metoclopramide）靜注，常與地塞米松或勞拉西泮（lorazepam）合用。

應對骨髓抑制#

• 治療前抽取患者自身骨髓，化療完成後回輸。
• 利用造血生長因子（如莫格拉汀 molgramostim）從血液收集幹細胞，體外擴增後備用。

未來方向#

• 血管新生與金屬蛋白酶抑制劑：靶向腫瘤血供與侵襲機制（貝伐珠單抗已是先例）。
• COX-2 抑制劑：流行病學證據顯示長期使用 COX 抑制劑可降低消化道癌風險；COX-2 在約 85% 癌症中過度表現，西樂葆（celecoxib）正在臨床試驗中。
• 反義寡核苷酸（antisense oligonucleotide）：針對特定 mRNA 抑制基因表現，如 augmerosen 下調抗凋亡因子 Bcl-2。
• 基因治療（gene therapy）：引入工程化基因（如 p53 或生長因子反義 DNA），理論上可實現高選擇性毒性，但遞送技術仍待突破。
• 多藥耐藥逆轉：P-糖蛋白抑制劑（如維拉帕米 verapamil）與抗體、免疫毒素、脂質體製劑等策略正在研究中。
• 端粒酶抑制：針對賦予癌細胞「不死性」的端粒酶設計靶向藥物。