Antifungal Drugs

黴菌感染概述#

黴菌感染（mycosis）在人群中相當普遍，常見於皮膚（如「香港腳」）或黏膜（如「鵝口瘡」）。在溫帶氣候且免疫功能正常的人群中，多屬良性，危害有限。然而，當免疫系統受損或黴菌進入全身循環時，感染可能致命。

近幾十年來，全身性黴菌感染發生率持續上升，主要原因包括：

廣效抗生素的廣泛使用，消滅了正常競爭黴菌的共生細菌
愛滋病（AIDS）的擴散
免疫抑制劑及癌症化學治療藥物的使用

特別容易受黴菌感染的族群：老年人、糖尿病患者、孕婦及燒傷病患。

真菌的分類與感染類型#

真菌的形態分類#

真菌（fungi）是不可移動的真核細胞，不能行光合作用，許多具有寄生性。臨床上重要的真菌依形態特徵分為四類：

酵母菌（yeasts）：如隱球菌（Cryptococcus neoformans）
類酵母菌（yeast-like fungi）：可產生類似菌絲體結構，如念珠菌（Candida albicans）
絲狀真菌（filamentous fungi）：具有真正的菌絲體（mycelium），如麴菌（Aspergillus fumigatus）
雙型真菌（dimorphic fungi）：依營養條件可為酵母菌或絲狀型，如莢膜組織胞漿菌（Histoplasma capsulatum）

肺囊蟲（Pneumocystis carinii，又名 P. jirovecii）同時具有原蟲與真菌特徵，但對抗真菌藥物不敏感，本章不予討論。

感染類型#

淺表性（superficial）感染分為：

皮膚黴菌病（dermatomycoses）：包括皮膚、毛髮及指甲感染（甲癬，onychomycosis），常由 Trichophyton、Microsporum 或 Epidermophyton 引起，表現為各種「癬」（tinea）
念珠菌病（candidiasis）：念珠菌感染口腔或陰道黏膜（鵝口瘡）或皮膚

全身性（systemic）感染在英國以念珠菌病最常見，其他嚴重疾病包括：

隱球菌性腦膜炎（cryptococcal meningitis）
侵襲性肺麴菌病（invasive pulmonary aspergillosis）——骨髓移植受者或嗜中性白血球低下患者的主要死因之一
鼻腦型毛黴病（rhinocerebral mucormycosis）

抗真菌藥物的分類與作用機制#

抗真菌藥物大致分為兩大類：

天然抗真菌抗生素：多烯類（polyenes）、棘白菌素類（echinocandins）
合成抗真菌藥：唑類（azoles）、氟化嘧啶類（fluorinated pyrimidines）

許多抗真菌藥毒性較大，全身性治療時需在嚴格醫療監督下進行。

天然抗真菌抗生素#

兩性黴素 B（Amphotericin B）#

兩性黴素 B（amphotericin B） 是從鏈黴菌（Streptomyces）培養物中提取的多烯（polyene）類大環分子混合物。

作用機制：

與真菌細胞膜中的**麥角固醇（ergosterol）**結合，形成跨膜離子通道
造成離子失衡，尤其是細胞內 K⁺ 大量流失
對真菌和原蟲親和力高，對哺乳類細胞親和力低，對細菌無效
麥角固醇為真菌特有固醇（動物細胞以膽固醇為主），是藥物選擇性的基礎

兩性黴素 B 是治療多種播散性感染的黃金標準，對麴菌、念珠菌均有效，並可與氟胞嘧啶（flucytosine）產生協同作用。

藥物動力學：

口服吸收極差，只用於上消化道黴菌感染
全身感染需緩慢靜脈注射，通常以脂質體（liposome）包覆以改善藥動學並減少副作用
與蛋白質高度結合，組織穿透性差；但當腦膜發炎時可穿越血腦屏障
腎臟排泄極慢，停藥後尿液中仍可檢出達兩個月

最常見且最嚴重的副作用為腎毒性，超過 80% 接受治療的患者有不同程度的腎功能下降。其他副作用包括低血鉀（25% 患者）、低血鎂、貧血、肝功能異常、血小板減少及靜脈血栓性靜脈炎；靜脈注射時常見寒戰、發燒、耳鳴及頭痛。脂質體製劑副作用較少，但效果與原藥相當。

耐斯特汀（Nystatin）#

耐斯特汀（nystatin，又稱 fungicidin）為結構類似兩性黴素 B 的多烯大環抗生素，作用機制相同。不被黏膜或皮膚吸收，主要用於念珠菌所致的皮膚、黏膜及消化道感染。常見副作用為噁心、嘔吐及腹瀉。

灰黃黴素（Griseofulvin）#

灰黃黴素（griseofulvin）從青黴菌（Penicillium griseofulvum）分離而得，為窄效抗真菌藥。透過與真菌微管蛋白結合干擾有絲分裂（mitosis）。

口服給藥，選擇性被新生皮膚細胞攝取，濃縮於角蛋白（keratin）中
血漿半衰期 24 小時，但在皮膚中存留時間更長
為強效 CYP450 誘導劑，有多種藥物交互作用
副作用：腸胃不適、頭痛、光敏感及過敏反應；禁用於孕婦
主要用於其他療法無效的皮膚癬菌感染，但現多已被其他藥物取代

棘白菌素類（Echinocandins）#

棘白菌素類（echinocandins）含有六個胺基酸組成的環與親脂側鏈，結構基礎為天然存在於 A. nidulans 的棘白菌素 B。

作用機制：抑制 1,3-β-葡聚糖（1,3-β-glucan） 的合成，此葡萄糖聚合物是維持真菌細胞壁結構所必需；缺乏此聚合物時，真菌細胞失去完整性並裂解。

卡泊芬淨（caspofungin）：對多種真菌有效，適用於對兩性黴素 B 無效的念珠菌病及侵襲性麴菌病
阿尼芬淨（anidulafungin）：主要用於侵襲性念珠菌病
兩者口服吸收差，均為每日一次靜脈給藥
主要副作用：噁心、嘔吐、腹瀉及皮疹

合成抗真菌藥#

唑類（Azoles）#

唑類為廣效合成抑菌藥（fungistatic），分為：

咪唑類（imidazoles）：克黴唑（clotrimazole）、益康唑（econazole）、酮康唑（ketoconazole）、咪康唑（miconazole）等
三唑類（triazoles）：伊曲康唑（itraconazole）、氟康唑（fluconazole）、伏立康唑（voriconazole）

共同作用機制：

抑制真菌 CYP450 酵素——羊毛固醇 14α-去甲基酶（lanosterol 14α-demethylase）
阻斷羊毛固醇（lanosterol）轉化為麥角固醇，改變細胞膜流動性
抑制細胞複製，並阻止念珠菌從酵母型轉化為侵襲性的菌絲型（hyphae）

酮康唑（Ketoconazole）#

第一個可口服治療全身性黴菌感染的唑類藥物。口服吸收良好，但毒性較高，主要風險為肝毒性（雖少見但可能致命）。高劑量可抑制腎上腺皮質醇及睾固酮合成，導致部分男性患者出現男乳女化（gynaecomastia）。現多因毒性問題被後繼藥物取代。

氟康唑（Fluconazole）#

口服或靜脈給藥均可，吸收良好
可達到腦脊髓液及眼內液的高濃度，用於多種真菌性腦膜炎
半衰期約 25 小時，主要以原型從尿液排泄
副作用通常輕微（噁心、頭痛），偶見剝脫性皮膚病變（Stevens–Johnson 症候群），罕見肝炎

伊曲康唑（Itraconazole）#

廣效，可治療多種皮膚癬菌
口服吸收不穩定；可利用 β-環糊精（β-cyclodextrin）製劑靜脈給藥以解決此問題
高度脂溶性，不穿透腦脊髓液
半衰期約 36 小時
副作用：最嚴重為肝毒性及 Stevens–Johnson 症候群（罕見），另有胃腸不適及過敏性皮膚反應

其他唑類#

咪康唑（miconazole）：主要局部用於口腔及消化道感染，不到達中樞神經系統
克黴唑（clotrimazole）、益康唑（econazole）、硫康唑（sulconazole）：僅局部使用，廣效抗真菌
泊沙康唑（posaconazole）、伏立康唑（voriconazole）：主要用於侵襲性生命威脅性感染，如麴菌病

氟胞嘧啶（Flucytosine）#

氟胞嘧啶（flucytosine）為合成的口服有效抗真菌藥，只在真菌細胞中轉化為抗代謝物 5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil），後者抑制胸腺嘧啶合成酶（thymidylate synthetase），從而抑制 DNA 合成。

單獨使用時極易產生耐藥性，因此幾乎都與兩性黴素 B 合用於嚴重全身性感染（如念珠菌病及隱球菌性腦膜炎）。

靜脈輸注或口服；廣泛分佈於體液，包括腦脊髓液
約 90% 以原型從腎臟排泄，半衰期 3–5 小時；腎功能不全時需調整劑量
副作用通常輕微：腸胃不適、貧血、嗜中性白血球減少、血小板減少

特比萘芬（Terbinafine）#

特比萘芬（terbinafine）為高度親脂、親角蛋白的殺真菌藥，特別適用於甲癬。

作用機制：選擇性抑制角鯊烯環氧酶（squalene epoxidase），阻斷麥角固醇從角鯊烯合成；角鯊烯在細胞內積累，對真菌產生毒性。

口服給藥，迅速被皮膚、指甲及脂肪組織攝取；亦可局部塗抹
由肝臟 CYP450 系統代謝，代謝物從尿液排泄
副作用：約 10% 患者出現，通常輕微，包括胃腸不適、皮疹、搔癢及頭痛；偶見肝炎

萘替芬（naftifine）與特比萘芬作用相似；阿莫羅芬（amorolfine）為嗎啉衍生物，干擾真菌固醇合成，可製成甲用藥水治療甲癬。

未來發展#

越來越多真菌菌株對現有藥物產生耐藥性（幸而真菌的藥物抗性不可轉移）
新型棘白菌素及「新世代」三唑類藥物持續開發中
合併用藥策略受到更多研究關注
由於黴菌感染常繼發於宿主防禦力受損，研究者嘗試以顆粒球巨噬細胞群落刺激因子（GMCSF）等細胞激素增強宿主免疫
抗黴菌疫苗的研發已在動物實驗中取得初步成果（如念珠菌疫苗）