病毒的基本結構與分類#

病毒（virus）是極微小（通常 20–30 nm）的感染性顆粒，無法在宿主細胞外自行複製。自由存在的病毒顆粒稱為病毒體（virion），由核酸（RNA 或 DNA）外包蛋白質外殼——衣殼（capsid）——所構成，兩者合稱核衣殼（nucleocapsid）。部分病毒另有脂蛋白套膜（envelope），上面嵌有抗原性糖蛋白。

病毒分為兩大類：

• DNA 病毒：痘病毒（天花）、疱疹病毒（水痘、帶狀疱疹、唇疱疹、腺熱）、腺病毒、乳突病毒（疣）
• RNA 病毒：正黏病毒（流感）、副黏病毒（麻疹、腮腺炎）、風疹病毒、狂犬病毒、小 RNA 病毒（普通感冒、脊髓灰質炎）、反轉錄病毒（retrovirus）（AIDS、T 細胞白血病）、砂粒病毒（Lassa fever）、肝 DNA 病毒（B 型肝炎）

病毒的生命週期#

病毒本身無代謝機制，必須入侵宿主細胞後才能複製。

進入宿主細胞#

病毒套膜或衣殼上的多肽結合位與宿主細胞膜上的受體（如細胞激素受體、神經傳遞物受體、離子通道等）結合，隨後多以受體媒介內吞方式進入細胞；進入後宿主酵素（多為溶酶體）去除病毒外殼，釋出核酸。

DNA 病毒的複製#

病毒 DNA 進入宿主細胞核，由宿主 RNA 聚合酶轉錄為 mRNA，再翻譯出病毒特異性蛋白（包括合成更多病毒 DNA 的酵素及結構蛋白），最後組裝完整病毒體並以出芽或細胞裂解方式釋出。

RNA 病毒的複製#

病毒攜帶的酵素從 RNA 模板合成 mRNA，由宿主核糖體翻譯出 RNA 聚合酶及結構蛋白，再組裝釋出；通常不涉及宿主細胞核（流感病毒為例外）。

反轉錄病毒的複製#

反轉錄病毒攜帶反轉錄酶（reverse transcriptase，RNA 依賴性 DNA 聚合酶），將病毒 RNA 反轉錄為 DNA。此 DNA 嵌入宿主基因組，成為前病毒（provirus），之後轉錄出新的病毒 RNA 及 mRNA，製造並釋出新的病毒體。許多反轉錄病毒可在不殺死宿主細胞的情況下複製，或長期以潛伏形式存在。

潛伏性感染（如唇疱疹、帶狀疱疹）的週期性復發，正是因為病毒前病毒 DNA 被嵌入宿主基因組後，在特定誘因下重新活化。

宿主對病毒的防禦#

先天與適應性免疫#

• 皮膚屏障：完整皮膚可阻擋多數病毒；破損皮膚和黏膜則較脆弱。
• T 細胞免疫：受病毒感染的細胞在表面呈現病毒胜肽與主要組織相容性複合體（MHC）第一類分子的複合物，由 **CD8+ 殺手 T 細胞（cytotoxic T lymphocyte, CTL）**辨識後殺滅——透過釋放溶胞蛋白（穿孔素、顆粒酶）或活化 Fas「死亡受體」誘發細胞凋亡。
• 自然殺手細胞（NK cell）：當病毒下調 MHC 分子以逃避 CTL，NK 細胞即對缺乏正常 MHC 表現的細胞發動攻擊。
• 基因靜默：病毒複製產生的雙股 RNA 片段（siRNA）可靜默其對應基因，中斷病毒蛋白合成週期。

病毒逃避宿主防禦的策略#

• 抑制細胞激素：部分痘病毒表達偽受體，競爭性結合 IL-1、TNF-α、干擾素（IFN），阻止其到達免疫細胞。
• 干擾 MHC 呈現：腺病毒、疱疹病毒、人類巨細胞病毒等抑制抗原胜肽的產生或 MHC–胜肽複合物的表現，使 CTL 無法偵測受感染細胞。
• 干擾細胞凋亡：腺病毒、巨細胞病毒、EB 病毒可破壞細胞凋亡途徑以確保自身存活。
• 偽裝 MHC：巨細胞病毒（cytomegalovirus）表達 MHC 第一類的同源物，欺騙 NK 細胞使其不攻擊。

大多數病毒感染在免疫功能正常的宿主中可自行緩解；免疫妥協（immunocompromised）宿主則難以控制病情。

HIV 與 AIDS#

**人類免疫缺乏病毒（human immunodeficiency virus, HIV）**是 RNA 反轉錄病毒。HIV-1 為全球 AIDS 主要病原，HIV-2 毒性較低且主要局限於非洲部分地區。

HIV 的入侵機制#

HIV 病毒體表面糖蛋白 gp120 與宿主細胞上的 CD4 糖蛋白結合；另一糖蛋白 gp41 則促使病毒套膜與細胞膜融合。輔助共受體為：

• CCR5：趨化因子受體，是多數 HIV 株入侵的主要共受體
• CXCR4：在晚期感染中越來越重要

帶有 CCR5 功能性缺失突變的個體對 HIV 感染具有較高抵抗力，這是 CCR5 拮抗劑開發的生物學基礎。

HIV 感染的病程#

1. 急性期：病毒血症（viraemia）上升、廣泛散播，引發類流感症狀；數週內因 CTL 反應使病毒量下降。
2. 臨床潛伏期（中位數約 10 年）：病毒在淋巴結靜默複製，CD4+ T 細胞數量持續下降。
3. AIDS 期：免疫反應崩潰，出現伺機性感染（如肺囊蟲肺炎、結核病）、神經系統病變、惡性腫瘤等；未治療者通常在 2 年內死亡。

HIV 每日可產生多達 10¹⁰ 個新病毒顆粒，且突變率極高，使 CTL 及藥物均難以長期追蹤其靶點。

抗病毒藥物#

由於病毒劫持宿主的代謝機制，難以找到對病原具選擇性的藥物。現有抗病毒藥多針對病毒特有的酵素，且通常只在病毒複製期間有效。

反轉錄酶抑制劑#

核苷類似物（Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors, NRTIs）#

代表藥物：齊多夫定（zidovudine, AZT）、阿巴卡韋（abacavir）、拉米夫定（lamivudine）、替諾福韋（tenofovir）等。

作用機制：

• 被宿主細胞酵素磷酸化為 5’-三磷酸衍生物
• 競爭病毒反轉錄酶，摻入生長中的病毒 DNA 鏈後導致鏈終止（chain termination）
• 對宿主 α-DNA 聚合酶影響較小，但對線粒體 γ-DNA 聚合酶有一定影響，是部分副作用的來源

齊多夫定為首個上市的抗 HIV 藥，可口服或靜脈注射，血漿半衰期 1 小時，胞內活性三磷酸形式半衰期 3 小時，CSF 濃度約為血漿的 65%。給予分娩母親及新生兒可降低母嬰傳播超過 20%。長期使用易產生抗藥性。

常見副作用（此類藥物共有）：

• 胃腸道不適（噁心、嘔吐）
• 血液疾病（貧血、嗜中性白細胞減少）
• 中樞神經系統症狀（失眠、暈眩、頭痛）
• 乳酸中毒、脂肪代謝異常（lipodystrophy）

非核苷類反轉錄酶抑制劑（Non-Nucleoside RTIs, NNRTIs）#

代表藥物：奈維拉平（nevirapine）、依法韋侖（efavirenz）。

• 化學結構多樣，直接結合反轉錄酶催化位附近使其失活
• 多為 CYP450 酵素的誘導劑、受質或抑制劑，有藥物相互作用
• 奈維拉平有良好口服生物利用度，可預防 HIV 母嬰傳播
• 依法韋侖口服，半衰期約 50 小時（每日一次），主要副作用：失眠、噩夢、精神症狀；具致畸性，早孕期禁用

蛋白酶抑制劑（Protease Inhibitors, PIs）#

代表藥物：利托那韋（ritonavir）、沙奎那韋（saquinavir）、茚地那韋（indinavir）、達魯那韋（darunavir）、洛匹那韋（lopinavir）等。

HIV 前病毒轉錄的 mRNA 翻譯為兩條無活性多蛋白；病毒特有蛋白酶將多蛋白切割為結構及功能蛋白。蛋白酶抑制劑與切割位點結合，阻斷此步驟。

• 利托那韋常與其他蛋白酶抑制劑聯用以增強效果（藥物動力學增強）
• 口服，血漿半衰期 3–5 小時，主要由糞便排出

副作用：胃腸道不適、血液疾病、高血糖、脂肪代謝異常。

DNA 聚合酶抑制劑#

代表藥物：阿昔洛韋（aciclovir）、泛昔洛韋（famciclovir）、伐昔洛韋（valaciclovir，阿昔洛韋前藥）、更昔洛韋（ganciclovir）、西多福韋（cidofovir）、膦甲酸（foscarnet）。

阿昔洛韋作用機制：

1. 被病毒胸腺嘧啶激酶（病毒酵素活性遠高於宿主酵素）優先磷酸化為單磷酸
2. 宿主細胞激酶再轉換為三磷酸（活性形式）
3. 抑制病毒 DNA 聚合酶，對宿主酵素效力低約 30 倍
4. 摻入 DNA 鏈後導致鏈終止

主要適應症：

• 水痘帶狀疱疹感染（chickenpox, shingles）
• 單純疱疹感染（生殖器疱疹、疱疹腦炎）
• 免疫妥協患者的預防性用藥

副作用少見；靜脈輸注時需注意滲漏性炎症及腎功能障礙（緩慢輸注可降低風險）。

阿昔洛韋選擇性高的關鍵在於：其磷酸化主要由病毒胸腺嘧啶激酶完成，因此只在受感染細胞中才能被充分活化。

神經氨酸酶抑制劑與病毒脫殼抑制劑#

流感病毒（RNA 病毒）入侵需先附著宿主細胞的唾液酸（sialic acid）；新複製的病毒體則透過**神經氨酸酶（neuraminidase）**切斷與宿主細胞的連結而釋出。

神經氨酸酶抑制劑：

• 扎那米韋（zanamivir）：吸入粉劑，對甲型及乙型流感均有效
• 奧司他韋（oseltamivir）：口服，對甲型及乙型流感均有效

兩者需在感染早期使用，副作用主要為胃腸道不適。

病毒脫殼抑制劑：

• 金剛烷胺（amantadine）：阻斷流感病毒 M2 離子通道，抑制病毒脫殼（uncoating）；僅對甲型流感有效，現已少用；副作用有暈眩、失眠（也輕微用於帕金森病）

其他作用機制的藥物#

馬拉維羅僅對使用 CCR5 入胞的 HIV 株有效，使用前需確認病毒株型別。

生物製劑與免疫調節劑#

免疫球蛋白（immunoglobulin）：

• 集合免疫球蛋白含多種病毒抗體，可在症狀前使用以預防或減輕麻疹、風疹、肝炎、狂犬病等
• 高免疫球蛋白（hyperimmune globulin）針對特定病毒（B 型肝炎、水痘帶狀疱疹、狂犬病）

帕利珠單抗（palivizumab）：抗呼吸道合胞病毒（RSV）糖蛋白的單株抗體，用於嬰兒預防性肌肉注射。

干擾素（interferon, IFN）：

• 由哺乳動物細胞誘導合成，現多以重組 DNA 技術生產
• IFN-α、β 由 B/T 淋巴球、巨噬細胞、纖維芽細胞在病毒刺激下產生
• 與宿主細胞膜上的神經節苷脂受體結合，誘導酵素抑制病毒 mRNA 翻譯
• IFN-α-2a 用於 B 型肝炎及 AIDS 相關卡波西肉瘤；IFN-α-2b 用於 C 型肝炎
• **聚乙二醇化干擾素（pegylated IFN）**半衰期更長
• 副作用：發燒、倦怠、頭痛、肌痛（流感樣）；長期使用可能造成骨髓抑制、皮疹、脫髮及心肝甲狀腺功能異常

三氮唑核苷（ribavirin/tribavirin）：干擾病毒 mRNA 合成，主要以霧化或口服治療 RSV 感染及 C 型肝炎；對 Lassa 熱亦有效。

肌苷普蘭諾貝（inosine pranobex）：干擾病毒核酸合成，兼具免疫增強作用，用於皮膚及黏膜疱疹感染。

HIV 的組合療法#

高效抗反轉錄病毒療法（HAART）#

單一藥物因 HIV 突變率極高而易產生抗藥性，組合療法已成標準。典型的 **HAART（highly active antiretroviral therapy）**方案：

• 兩種核苷 RTI + 一種非核苷 RTI，或
• 兩種核苷 RTI + 一至兩種蛋白酶抑制劑
• 必要時加入整合酶抑制劑、CCR5 拮抗劑或融合抑制劑

HAART 的原則：

• 監測血漿病毒量與 CD4+ 細胞計數
• 在免疫缺陷明顯前即開始治療
• 盡量將血漿病毒量降至不可測水平
• 若病毒量上升，立即更換方案

HAART 可顯著延長患者存活，但病毒並未被消滅——HIV 以潛伏形式藏匿於記憶 T 細胞的宿主基因組中，停藥即可能重新活化。長期治療所需的高度依從性、藥物相互作用及多重副作用均是挑戰。

新型抗病毒藥物的展望#

1990 年代初期僅有五種抗病毒藥；二十年後已增加近十倍。未來方向包括：

• CXCR4 抑制劑：類似馬拉維羅的 CCR5 拮抗策略
• siRNA 技術：靶向病毒特定基因進行靜默
• HIV 疫苗：抗原漂移（antigenic drift）使研發困難重重——超過 40 個候選疫苗已完成臨床試驗，至今仍無批准上市的 HIV 疫苗；研究方向轉向整合先天與適應性免疫的設計