簡介#

1928 年，Alexander Fleming 在倫敦聖瑪麗醫院觀察到青黴菌（Penicillium）可抑制金黃色葡萄球菌（staphylococci）的生長，並將此物質命名為盤尼西林（penicillin）。1940 年，Howard Florey 與 Ernst Chain 團隊在牛津進一步確認其強效抗菌與低毒性特性，開啟了「抗生素時代（antibiotic era）」。

細菌依據革蘭氏染色（Gram’s stain）可分為革蘭氏陽性菌（Gram-positive bacteria）與革蘭氏陰性菌（Gram-negative bacteria），兩者細胞壁結構差異顯著，直接影響抗生素的穿透性與療效：

• 革蘭氏陽性菌的細胞壁較厚（15–50 nm），主要由肽聚糖（peptidoglycan，約 50%）組成，帶強極性。
• 革蘭氏陰性菌的細胞壁更複雜，由周質空間（periplasmic space）、薄肽聚糖層（約 2 nm）、外膜（outer membrane）及脂多糖（lipopolysaccharide）組成；外膜上的孔蛋白（porins）可讓親水性抗生素通過，但整體屏障較強，使部分抗生素對其效力降低。

脂多糖是革蘭氏陰性菌對許多抗生素（如苄基青黴素、萬古黴素、利福平等）穿透的主要障礙，也是銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa）表現驚人抗藥性的重要原因之一。

干擾葉酸合成或作用的抗微生物藥#

磺胺類藥物（Sulfonamides）#

磺胺類藥物於 1930 年代由 Gerhard Domagk 首先發現，代表性前驅藥為普朗托西（prontosil），在體內代謝為活性產物磺胺（sulfanilamide）。目前仍在使用的主要包括：

• 磺胺甲惡唑（sulfamethoxazole）：通常與甲氧苄啶（trimethoprim）合用，即「複方磺胺甲惡唑（co-trimoxazole）」
• 柳氮磺吡啶（sulfasalazine）：用於發炎性腸道病
• 磺胺嘧啶（sulfadiazine）：偶爾使用

作用機制

磺胺類藥物是對胺基苯甲酸（p-aminobenzoic acid，PABA）的結構類似物，競爭性抑制細菌的二氫葉酸合成酶（dihydropteroate synthetase），阻斷葉酸（folate）合成，進而妨礙 DNA 與 RNA 的製造。磺胺類藥物屬於抑菌性（bacteriostatic），在膿液或組織壞死產物存在時，因細菌可直接利用胸腺嘧啶與嘌呤而使藥效減弱。

抗藥性（resistance）常見，由質粒（plasmid）介導，源於細菌產生對藥物不敏感的新酶。含 PABA 結構的局部麻醉藥（如普魯卡因）可拮抗其抗菌效果。

藥動學

• 口服吸收良好（柳氮磺吡啶除外）
• 可穿透胎盤與血腦屏障
• 主要在肝臟乙醯化代謝；乙醯化代謝物可在尿中沉澱導致結晶尿（crystalluria）

不良反應

• 嚴重：肝炎、骨髓抑制、急性腎衰竭、過敏反應（Stevens-Johnson syndrome、中毒性表皮壞死松解症、過敏性休克）
• 一般：噁心、嘔吐、頭痛、精神抑鬱、高鐵血紅蛋白血症所致發紺

臨床用途

• 與甲氧苄啶合用（co-trimoxazole）治療耶氏肺囊菌（P. jirovecii）肺炎
• 與乙胺嘧啶合用治療抗藥性瘧疾與弓漿蟲病（toxoplasmosis）
• 發炎性腸道病（柳氮磺吡啶）
• 燒傷感染（磺胺嘧啶銀局部使用）
• 諾卡氏菌病（nocardiasis）

甲氧苄啶（Trimethoprim）#

作用機制

甲氧苄啶結構上類似葉酸的蝶啶基（pteridine moiety），選擇性抑制細菌的二氫葉酸還原酶（dihydrofolate reductase），對人類同類酶的親和力遠低於細菌，具高度選擇性，屬抑菌性藥物。與磺胺類合用（co-trimoxazole）可在葉酸合成路徑的兩個不同節點發揮協同作用。

藥動學

• 口服吸收良好，廣泛分布至組織與體液，包括肺、腎及腦脊液（CSF）
• 弱鹼性，尿液 pH 降低可加速腎臟排泄
• 約半數劑量在 24 小時內排出

不良反應

• 葉酸缺乏 → 巨紅血球性貧血（megaloblastic anaemia），可以亞葉酸（folinic acid）預防
• 噁心、嘔吐、皮疹及血液異常

臨床用途

• 單獨使用：泌尿道與呼吸道感染
• co-trimoxazole 高劑量：AIDS 患者的耶氏肺囊菌肺炎

β-內醯胺類抗生素（β-Lactam Antibiotics）#

所有 β-內醯胺類抗生素（β-lactams）的共同作用機制為干擾細菌細胞壁肽聚糖的合成：與細菌上的青黴素結合蛋白（penicillin-binding proteins，PBPs）結合後，抑制轉肽酶（transpeptidation enzyme）對肽聚糖骨架的交聯；最終透過活化自溶酶（autolytic enzymes）裂解細菌，屬於**殺菌性（bactericidal）**藥物。

β-內醯胺酶（β-lactamases）是細菌對此類藥物最主要的抗藥機制，可水解 β-內醯胺環使其失效。

青黴素類（Penicillins）#

種類與抗菌活性

阿莫西林或替卡西林可與 β-內醯胺酶抑制劑**克拉維酸（clavulanic acid）**合用（如 co-amoxiclav），以克服產酶菌株的抗藥性。

藥動學

• 口服吸收因藥物而異；苄基青黴素需注射，部分可口服
• 廣泛分布於體液，但脂溶性低，不進入細胞，腦膜發炎時才可穿越血腦屏障進入 CSF
• 主要由腎臟（腎小管分泌，90%）快速排泄，半衰期短

不良反應

• 主要為過敏反應（hypersensitivity）：皮疹、血清病樣反應；嚴重時可致急性過敏性休克（anaphylactic shock），雖罕見但可致死
• 口服廣效型青黴素可改變腸道菌群，引起消化道不適或繼發感染（如艱難梭菌性假膜性結腸炎）

頭孢菌素類與頭黴素類（Cephalosporins and Cephamycins）#

與青黴素作用機制相同，為廣效半合成抗生素。經歷多代演進：

• 第一代（如 cefalexin、cefradine）：已大多被取代
• 第二代（如 cefuroxime、cefaclor）：口服或注射
• 第三代（如 cefotaxime、ceftriaxone、ceftazidime）：更廣效，部分可穿透血腦屏障

藥動學：部分可口服，多數須注射；cefotaxime、ceftriaxone 可進入 CSF；主要由腎排泄（ceftriaxone 40% 經膽汁排泄）。

不良反應

• 與青黴素有交叉過敏（約 10% 青黴素過敏者對頭孢菌素也過敏）
• 腎毒性（尤其 cefradine）、藥物性酒精不耐受、腹瀉（可因艱難梭菌引起）

臨床用途：敗血症、肺炎、腦膜炎、膽道與泌尿道感染等。

碳青黴烯類（Carbapenems）#

代表藥：亞胺培南（imipenem）、美羅培南（meropenem）、厄他培南（ertapenem）。

• 廣效，涵蓋多數需氧與厭氧革蘭氏陽性及陰性菌
• 亞胺培南需與**西司他丁（cilastatin）**合用，防止腎酶降解
• 不良反應與其他 β-內醯胺類相似；高血漿濃度可產生神經毒性

單環 β-內醯胺類（Monobactams）#

代表藥：氨曲南（aztreonam）。

• 耐大多數 β-內醯胺酶
• 僅對革蘭氏陰性需氧桿菌（如假單胞菌、腦膜炎奈瑟球菌、流感嗜血桿菌）有效
• 不與青黴素發生免疫交叉反應，適用於青黴素過敏者

糖肽類（Glycopeptides）#

萬古黴素（vancomycin）與替考拉寧（teicoplanin）。

• 抑制細菌細胞壁合成，殺菌性
• 主要對革蘭氏陽性菌有效，包括 MRSA（耐甲氧西林金黃色葡萄球菌）
• 口服用於艱難梭菌性假膜性結腸炎；靜脈注射用於多重抗藥菌感染
• 不良反應：耳毒性（ototoxicity）、腎毒性（nephrotoxicity）、注射部位靜脈炎

**達托黴素（daptomycin）**是新型脂肽類抗菌藥，抗菌譜與萬古黴素相近，常與其他藥物合用治療 MRSA。

影響蛋白質合成的抗微生物藥#

四環素類（Tetracyclines）#

代表藥：四環素（tetracycline）、多西環素（doxycycline）、米諾環素（minocycline）、替加環素（tigecycline）。

作用機制：主動轉運進入細菌後抑制蛋白質合成，屬抑菌性。

藥動學

• 口服吸收（多西環素與米諾環素幾乎完全吸收）
• 因與金屬離子（Ca²⁺、Mg²⁺、Fe²⁺、Al³⁺）螯合，牛奶、制酸劑、鐵劑會干擾吸收
• 廣泛分布於組織，可進入胎盤

不良反應

• 消化道不適（最常見）
• 與鈣結合沉積於生長中的骨骼與牙齒，引起染色、牙釉質發育不全或骨骼畸形

四環素類禁用於兒童、孕婦及哺乳期婦女。高劑量可引起肝毒性，光毒性（phototoxicity）也可能發生。

臨床用途：立克次體病、衣原體感染、布魯氏菌病（brucellosis）、萊姆病（Lyme disease）、痤瘡、呼吸道感染等。

氯黴素（Chloramphenicol）#

結合細菌核糖體 50S 亞基，廣效抑菌藥（對 H. influenzae 則有殺菌作用）。口服吸收快而完全，可進入 CSF。

最重要的不良反應是嚴重的特異性骨髓抑制（bone marrow depression），引起全血細胞減少症（pancytopenia），雖罕見但即使低劑量亦可發生。新生兒因代謝能力不足可出現「灰嬰症候群（grey baby syndrome）」，死亡率達 40%。

臨床上應保留用於其他藥物無法使用的嚴重感染（如耐藥 H. influenzae 腦膜炎）及細菌性結膜炎（局部用藥）。

胺基糖苷類（Aminoglycosides）#

代表藥：慶大黴素（gentamicin）、阿米卡星（amikacin）、鏈黴素（streptomycin）、妥布黴素（tobramycin）、新黴素（neomycin）。

作用機制：阻斷細菌核糖體起始（initiation），屬殺菌性；需氧依賴型主動轉運穿越細胞膜，對厭氧菌效果極差。

藥動學

• 高極性多陽離子，口服不吸收，通常肌肉或靜脈注射
• 不穿透血腦屏障，半衰期 2–3 小時
• 主要由腎小球過濾排泄，腎功能不全時迅速蓄積

不良反應

• 耳毒性（ototoxicity）：損傷耳蝸與前庭感覺細胞，通常不可逆，可致聽力喪失或失衡；鏈黴素與慶大黴素較影響前庭，新黴素與阿米卡星較影響聽覺
• 腎毒性（nephrotoxicity）：損傷腎小管，停藥後可恢復；與腎毒性藥物合用風險增加
• 神經肌肉阻斷（罕見）：抑制 Ca²⁺ 依賴性乙醯膽鹼釋放

治療期間需定期監測血漿濃度，按腎功能調整劑量。與環形利尿藥合用會增強耳毒性。

大環內酯類（Macrolides）#

代表藥：紅黴素（erythromycin）、克拉黴素（clarithromycin）、阿奇黴素（azithromycin）。

作用機制：結合細菌 50S 核糖體亞基，抑制轉位（translocation）而干擾蛋白質合成；與氯黴素及克林達黴素競爭相同結合位點。

抗菌譜：類似青黴素（革蘭氏陽性菌），是青黴素過敏患者的重要替代選擇；對肺炎支原體（Mycoplasma pneumoniae）、嗜肺軍團菌（Legionella）、衣原體（Chlamydia）等有效。克拉黴素另可用於 H. pylori 除菌及鳥型分枝桿菌感染；阿奇黴素對 H. influenzae 效果更強，半衰期為紅黴素的 8–16 倍，並可大量濃縮於吞噬細胞中（溶酶體濃度可達血漿的 40 倍）。

藥動學：口服吸收良好；主要經膽汁排泄；可抑制 P450 酶系（CYP），與茶鹼等藥物有重要交互作用。

不良反應：消化道不適（最常見）；紅黴素長期使用可引起膽汁淤積性黃疸（cholestatic jaundice）。

影響拓撲異構酶的抗微生物藥#

喹諾酮類（Quinolones）#

代表藥：環丙沙星（ciprofloxacin）、左氧氟沙星（levofloxacin）、莫西沙星（moxifloxacin）、諾氟沙星（norfloxacin）、氧氟沙星（ofloxacin）；窄效型：萘啶酸（nalidixic acid）用於尿路感染。

作用機制：抑制拓撲異構酶 II（topoisomerase II，即 DNA 旋轉酶/DNA gyrase），阻礙 DNA 超螺旋形成，進而抑制 DNA 轉錄與複製。

抗菌譜與臨床用途

環丙沙星為最廣泛使用的氟喹諾酮類（fluoroquinolones），廣效，對腸道革蘭氏陰性桿菌、對 β-內醯胺類與胺基糖苷類耐藥菌株尤為有效；亦可對抗 P. aeruginosa、H. influenzae、N. gonorrhoeae（產青黴素酶株）等。

臨床用途

• 複雜性泌尿道感染
• 囊狀纖維化患者的 P. aeruginosa 呼吸道感染
• 慢性骨髓炎
• 傷寒菌帶原者的清除
• 淋病、攝護腺炎、炭疽

藥動學：口服吸收良好；大量分布於腎、前列腺、肺；大多不穿越血腦屏障（氧氟沙星除外）；部分經 P450 代謝（可引起交互作用）。

不良反應

• 消化道不適、皮疹
• 中樞神經症狀（頭痛、暈眩）；與茶鹼或非類固醇消炎藥合用時可誘發痙攣
• 年輕人可見關節病變（arthropathy）
• 醫院內艱難梭菌感染風險

環丙沙星與茶鹼有重要交互作用（抑制 P450），可導致茶鹼毒性。MRSA 感染應避免使用環丙沙星。

雜項及其他抗菌藥#

硝基咪唑類：甲硝唑（Metronidazole）#

原為抗原蟲藥，也有效對抗厭氧菌（類桿菌、梭菌、部分鏈球菌）。用於假膜性結腸炎及嚴重厭氧性感染。具雙硫侖樣作用（disulfiram-like effect），服藥期間需禁酒。

鏈陽菌素類（Streptogramins）：奎奴普丁 / 達福普汀（Quinupristin / Dalfopristin）#

兩者單獨使用僅有微弱抑菌活性，合用後對多種革蘭氏陽性菌（包括 MRSA 及萬古黴素抗性腸球菌）具殺菌效果，需靜脈輸注。不良反應包括注射部位疼痛、關節痛、肌痛及消化道症狀。

林可醯胺類（Lincosamides）：克林達黴素（Clindamycin）#

與大環內酯類及氯黴素作用於同一核糖體位點；對革蘭氏陽性球菌及厭氧菌（如類桿菌）有效，用於骨關節感染與葡萄球菌結膜炎。

可引發致命性假膜性結腸炎（pseudomembranous colitis），由艱難梭菌（Clostridium difficile）毒素引起，需立即停藥並以甲硝唑或萬古黴素治療。

噁唑烷酮類（Oxazolidinones）：利奈唑胺（Linezolid）#

抑制 N-甲醯甲硫胺醯-tRNA 與 70S 核糖體的結合；對 MRSA、耐青黴素肺炎鏈球菌（penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae）及萬古黴素抗性腸球菌（VRE）有效。口服或靜脈均可使用，為多重抗藥嚴重感染的保留用藥。不良反應：血小板減少症（thrombocytopenia）、腹瀉；因具單胺氧化酶抑制作用，需注意相關交互作用。

夫西地酸（Fusidic Acid）#

窄效固醇類抗生素，主要對革蘭氏陽性菌有效，抑制細菌蛋白質合成；可滲入骨骼，用於葡萄球菌性骨感染（常與其他抗葡萄球菌藥合用）。單獨使用全身性療程易出現抗藥性。

硝基呋喃類（Nitrofurantoin）#

• 對多種革蘭氏陽性及陰性菌有效，抗藥性少見
• 口服快速完全吸收，迅速由腎排泄
• 僅用於泌尿道感染（urinary tract infections，UTIs）
• 不良反應：消化道不適、過敏反應、肝毒性、周邊神經病變

多黏菌素類（Polymixins）：多黏菌素 B（polymixin B）、黏菌素（colistin）#

陽離子清潔劑，破壞革蘭氏陰性菌外膜；對假單胞菌及大腸桿菌等迅速殺菌。因神經毒性與腎毒性顯著，僅用於腸道滅菌及局部治療（耳、眼、皮膚感染）。

抗分枝桿菌藥（Antimycobacterial Agents）#

結核病（Tuberculosis）的治療#

結核病（tuberculosis）由結核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis）引起，分枝桿菌可在巨噬細胞（macrophages）中存活，需 Th1 細胞激活後才能被消滅。目前全球約有 20 億人感染，每年新增逾 900 萬病例，死亡約 180 萬人，多重抗藥性（multidrug resistance，MDR）問題嚴峻。

為預防抗藥性，採複合藥物療法：

• 初始期（約 2 個月）：異菸鹼醯胺（isoniazid）+ 利福平（rifampicin）+ 吡嗪醯胺（pyrazinamide）± 乙胺丁醇（ethambutol）
• 後續期（約 4 個月）：異菸鹼醯胺 + 利福平

第一線藥物#

異菸鹼醯胺（Isoniazid）

• 前驅藥，由細菌酶活化後抑制分枝菌酸（mycolic acids）的合成
• 對靜止中細菌具抑菌性，對分裂中細菌具殺菌性；可進入細胞內及乾酪樣（caseous）病灶
• 代謝依賴乙醯化（acetylation），由遺傳決定「慢乙醯化者（slow acetylator）」或「快乙醯化者」，慢乙醯化者治療效果較佳
• 不良反應：皮疹、肝毒性、血液病變；最重要的是吡哆醇（pyridoxine/維生素 B6）缺乏引起的周邊神經病變，在營養不良患者中尤為常見；另可抑制苯妥英、乙琥胺、卡馬西平的代謝而增強其毒性

利福平（Rifampicin，rifampin）

• 結合並抑制細菌 DNA 依賴型 RNA 聚合酶（DNA-dependent RNA polymerase）
• 口服活性高，可進入 CSF、吞噬細胞，並殺滅細胞內結核桿菌
• 抗藥性可迅速在單步驟中發展（染色體突變）
• 可將唾液、痰液、淚液、汗液染成橘色
• 不良反應：皮疹、消化道不適、偶見肝毒性；誘導肝臟代謝酶（CYP 誘導），使華法林、口服避孕藥、糖皮質激素等多種藥物代謝加快，藥效降低

乙胺丁醇（Ethambutol）

• 機制未明，抑菌性；進入細菌後需 24 小時才顯效
• 最重要不良反應：視神經炎（optic neuritis），與劑量相關，初期表現為紅綠色盲，進而視力下降；治療期間需監測色覺

吡嗪醯胺（Pyrazinamide）

• 中性 pH 下無活性，在巨噬細胞吞噬溶酶體（phagolysosome）的酸性環境中有效，為殺滅細胞內分枝桿菌的關鍵
• 不良反應：尿酸升高（可引發痛風）、消化道不適、肝毒性（高劑量）

第二線藥物#

• 卷曲黴素（capreomycin）：肌肉注射，不良反應含腎毒性與第八對腦神經損傷
• 環絲胺酸（cycloserine）：廣效型，抑制肽聚糖合成；口服，可穿透 CSF；主要不良反應為中樞神經系統毒性
• 鏈黴素（streptomycin）：胺基糖苷類，肌肉注射；耳毒性（主要影響前庭）與腎毒性

麻瘋病（Leprosy）的治療#

麻瘋病由麻瘋分枝桿菌（Mycobacterium leprae）引起，自 1982 年世界衛生組織推行多重藥物療法（multidrug therapy）後，全球流行率已下降 90%，目前每年約新增 20 萬病例（集中於印度次大陸、巴西及莫三比克）。

• 少桿菌型（paucibacillary/tuberculoid）麻瘋：氨苯碸（dapsone）+ 利福平，療程 6 個月
• 多桿菌型（multibacillary/lepromatous）麻瘋：氨苯碸 + 利福平 + 氯苯吩嗪（clofazimine），療程至少 2 年

氨苯碸（Dapsone）

• 化學上與磺胺類相似，可能透過抑制葉酸合成發揮作用（PABA 可拮抗之）
• 口服吸收良好，廣泛分布；半衰期 24–48 小時
• 不良反應：溶血性貧血（通常輕度）、高鐵血紅蛋白血症、過敏性皮炎、發燒、神經病變；葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏者風險更高

氯苯吩嗪（Clofazimine）

• 複雜結構染料，機制可能涉及 DNA；另具抗發炎活性
• 口服後在單核吞噬系統蓄積，半衰期長達 8 週，抗痲瘋效果延遲 6–7 週才顯現
• 不良反應：皮膚與尿液呈紅色、皮損紫黑色，及消化道不適

新型抗菌藥物的研發#

自 1950–1980 年代「英雄時代」之後，新抗生素的發現急劇減少，近數十年僅有極少數全新類別藥物問世，但細菌的多重抗藥性問題日益嚴峻。目前的研究方向包括：

• 天然來源（植物、細菌）的新型化合物篩選
• 生物資訊學（bioinformatics）結合病原基因組測序，鎖定新靶點
• 細菌毒力因子（virulence factors）的針對性研究
• 新型藥效動力學（pharmacodynamic）分析方法