概論#

本章探討的是人們自主選擇服用的藥物，而非依醫囑使用的藥物。這類藥物通常因帶來愉悅感（hedonic effect）而被使用，包含：

• 兼具醫療用途的藥物（如全身麻醉藥、苯二氮平類、類鴉片）
• 在許多國家合法的非治療性藥物（如尼古丁、乙醇）
• 被大多數西方國家列為非法的藥物（如海洛因、古柯鹼）

雖然這些藥物在分子與細胞層面差異極大，但共同點在於使用者感到愉悅並傾向重複使用。

藥物成癮對社會造成的問題是多面向的，藥理學特性只是起點之一。

藥物使用與濫用#

常見濫用藥物#

給藥途徑與效果強度#

藥物進入大腦的速度決定初始衝擊感（rush）的強度：

• 靜脈注射或吸入：吸收最快，效果最強烈
• 吸菸：次之，如海洛因、古柯鹼、安非他命皆常透過此途徑
• 口服或鼻吸：速度較慢，較易使用但效果較弱

海洛因（diamorphine，正式名稱為二乙醯嗎啡）比嗎啡更受濫用，因其進入大腦速度更快。海洛因本身不與類鴉片受體結合，而是快速去乙醯化為 6-乙醯嗎啡及嗎啡（μ 受體促效劑）後才發揮作用。

藥物危害#

所有濫用藥物在不同程度上均有害，危害來源包括：

• 過量：如類鴉片引起的呼吸抑制
• 非大腦組織的損害：如古柯鹼慢性使用造成鼻中隔壞死
• 給藥途徑：如共用針頭導致 HIV 感染
• 非藥物特異性效應：如菸草煙霧的致癌性
• 誘發依賴性或精神病：如精神興奮劑和大麻

藥物依賴（Drug Dependence）#

**藥物依賴（drug dependence）**指使用藥物變成強制性行為，凌駕於其他需求之上，常伴隨嚴重後果。依賴成為問題的情形：

• 渴望（want）變得難以克制，主導當事人的生活方式並損害生活品質
• 使用習慣本身對個人或社會造成實質傷害

依賴可分為心理依賴（psychological dependence）和生理依賴（physical dependence）。

家族研究顯示，對成癮的易感性具有遺傳成分；但目前尚未找到單一決定性基因，而是多個基因各自貢獻微小的影響。乙醇代謝相關基因的多型性（polymorphism）是少數直接影響藥物濫用傾向的基因例子。

藥物誘導的獎賞（Drug-Induced Reward）#

獎賞路徑（Reward Pathway）#

所有經測試的成癮性藥物，包括類鴉片、尼古丁、安非他命、乙醇和古柯鹼，均會活化中腦邊緣多巴胺路徑（mesolimbic dopaminergic pathway），即：

• 起點：中腦的腹側被蓋區（ventral tegmental area, VTA）
• 途徑：經由內側前腦束（medial forebrain bundle）
• 終點：**伏隔核（nucleus accumbens）**與邊緣系統

所有這些藥物都會增加伏隔核中的細胞外多巴胺濃度，其機制如下：

• 類鴉片：在 VTA 抑制 GABA 抑制（去抑制），使多巴胺神經元放電增加
• 安非他命與古柯鹼：作用於伏隔核的多巴胺神經末梢，促進多巴胺釋放或阻斷再攝取

自然的獎賞刺激（食物、水、性、養育行為）也會增加伏隔核中的多巴胺釋放——藥物只不過是活化或過度活化了身體本身的快樂系統。

心理層面的強化#

動物實驗（conditioned place preference、自我給藥）均支持藥物的正增強作用。高衝動性（impulsive）的大鼠有較高的古柯鹼自我給藥率，且伏隔核中 D2/D3 多巴胺受體表現量較低。

心理依賴（Psychological Dependence）#

• 曾體驗藥物帶來的獎賞後，個體可能產生強烈且持久的渴求（craving）
• 渴求可被環境線索觸發（如看到注射器、吸毒環境）
• 停藥後的厭惡感（aversive effect）促使個體再次用藥，形成復發（relapse）
• 藥物可能改變記憶形成，如提升 VTA 的長期增益效應（long-term potentiation, LTP）；古柯鹼在伏隔核中也增加長期抑制（long-term depression, LTD）

心理依賴（渴求）是已戒斷成癮者復發的主要因素，遠比生理依賴更重要。

生理依賴（Physical Dependence）#

生理依賴以**戒斷症候群（abstinence syndrome）**為特徵：停藥或使用拮抗劑後，在數天至數週內出現特定生理反應。戒斷強度因藥物而異：

• 美沙冬戒斷：強度較低但持續時間較長（此為美沙冬維持治療的理由之一）
• 類鴉片戒斷：強度較強但相對短暫

生理依賴在維持長期藥物行為方面的重要性遠不及心理依賴。住院患者使用類鴉片止痛劑數天後常出現一定程度的生理依賴，但鮮少導致成癮。

耐受性（Tolerance）與依賴機制#

耐受性#

**耐受性（tolerance）**指重複給藥後藥效降低。它與依賴狀態同步發展，但並非所有濫用藥物都會產生耐受性，且耐受性與生理依賴由不同的底層機制所造成。

細胞層面機制（以類鴉片為例）#

戒斷類鴉片後，cAMP 訊號路徑出現反彈性過度活化：

• 腺苷酸環化酶（adenylyl cyclase）超活化：cAMP 大量上升
• 蛋白激酶 A（PKA）活化：提高神經末梢的興奮性
• CREB 轉錄因子活化：調控伏隔核中多個 cAMP 訊號路徑成分
• 腺苷（adenosine）增加：作用於突觸前 A1 受體，抑制麩胺酸釋放，部分拮抗神經超興奮性

μ 類鴉片受體（MOPr）的耐受性機制：長期激動使受體被多種激酶磷酸化（GRKs、PKC、MAPK、CaMKII），進而招募 arrestin 蛋白，使受體與 G 蛋白解偶聯。

藥物成癮的藥理學治療#

主要治療策略#

針對尼古丁與古柯鹼的疫苗療法（藥物分子與蛋白質複合物）正在開發中，原理是產生循環抗體，防止藥物進入大腦。動物模型中已顯示有效，人體臨床試驗進行中。

尼古丁與菸草（Nicotine and Tobacco）#

藥理效果#

**尼古丁（nicotine）**是菸草煙霧中主要的藥理活性物質，其急性效應可被神經元菸鹼乙醯膽鹼受體（nicotinic acetylcholine receptors, nAChRs）拮抗劑美卡明胺所阻斷。

中樞神經系統效應：

• 作用於 nAChRs（尤其是 α4β2 與 α7 亞型），廣泛表現於皮質和海馬迴
• 活化 VTA→ 伏隔核的獎賞路徑，增加多巴胺釋放
• 低劑量：引起警覺（arousal）；高劑量：鎮靜效果
• 促進認知功能，具有鎮痛活性
• 慢性用藥使腦中 nAChRs 數量大量增加（與大多數促效劑效應相反），可能代表對受體長期去敏感化的適應性反應

周邊效應（源自自主神經節刺激）：

• 心跳加速、心輸出量增加、血壓上升
• 胃腸蠕動降低、出汗
• 初次吸菸者常出現噁心、嘔吐
• 對這些周邊效應的耐受性發展迅速

藥動學#

• 平均每根菸含 9–17 mg 尼古丁，約 10% 被吸收
• 菸草煙霧在肺部迅速吸收，每口提供一個獨立的藥物「bolus」
• 血漿尼古丁濃度在吸菸 10 分鐘後達 100–200 nmol/l，10 分鐘內降至一半
• 主要由肝臟代謝（氧化）為無活性代謝物可替寧（cotinine），其血漿半衰期較長，可作為評估吸菸習慣的生物標記

依賴性#

• 尼古丁成癮涉及心理依賴、生理依賴和耐受性三個過程
• 戒斷症狀：易怒、精神運動任務表現下降、攻擊性、睡眠障礙（持續 2–3 週）
• 渴求比生理戒斷症狀持續更久，大多數復發發生在生理戒斷症狀已消退之後

菸草的健康危害#

吸菸是最大的可預防死亡原因，估計全球每 10 個成人死亡中有 1 個與吸菸有關。

主要健康風險：

• 癌症：90% 的肺癌與吸菸相關；亦增加食道、胰腺、膀胱癌風險（致癌物質為焦油）
• 心血管疾病：吸菸者冠狀動脈血栓死亡率比非吸菸者高約 60%；尼古丁與一氧化碳均有貢獻
• 慢性阻塞性肺病（COPD）：主要成因，戒菸可減緩病程進展（焦油與刺激物為主因）
• 妊娠危害：降低出生體重（約 8%）、增加圍產期死亡率、影響兒童生理與心智發育

致害物質：

• 焦油與刺激物：含多種致癌多環芳香烴及腫瘤促進物
• 一氧化碳：佔菸草煙霧約 3%，與血紅素形成碳氧血紅素，影響心血管功能與胎兒發育
• 尼古丁：可能透過血管收縮作用影響胎兒發育，並可能為心血管疾病的貢獻因子

尼古丁依賴的治療#

成功戒菸率即使在最佳計劃（心理+藥物聯合）下也僅約 25%。主要治療方法：

• 尼古丁替代療法（nicotine replacement therapy）：口香糖或貼片；可使成功率提高約一倍，但需配合專業諮詢
• 安非他酮（bupropion）：療效與尼古丁替代相當，可能透過增加伏隔核多巴胺活性發揮作用；會降低癲癇發作閾值，有飲食障礙或躁鬱症病史者禁用
• 伐尼克蘭（varenicline）：α4β2 nAChR 部分促效劑；既提供部分替代效果，又阻斷吸菸的獎賞效應；預防復發有效，但有誘發自殺意念的疑慮（大型回顧性研究未證實此風險）

乙醇（Ethanol）#

中樞神經系統效應#

乙醇是一般中樞神經系統抑制劑，效果類似揮發性麻醉劑。在與人類飲酒相關的濃度（5–100 mM）下，主要細胞效應包括：

• 增強 GABA 及甘胺酸介導的抑制
• 抑制電壓依賴型鈣通道開放
• 活化某些 K⁺ 通道（GIRK 及 BK 通道）
• 抑制離子型麩胺酸受體（尤其是 NMDA 受體）
• 抑制腺苷轉運

乙醇對 GABA-A 受體的增強作用類似苯二氮平類，但效果較小且不一致，可能因為只有特定亞型（含 α6、δ 亞單位）對乙醇敏感。

乙醇增加腺苷細胞外濃度（抑制腺苷轉運），腺苷作用於 A1 受體可能介導了部分 CNS 抑制效應。內源性類鴉片系統也參與乙醇的獎賞效應（納曲酮可降低乙醇的獎賞感）。

行為效應#

常見急性乙醇中毒表現：口齒不清、動作失調、自信心增加、欣快感。血漿濃度的影響：

慣性飲酒者可發展出顯著的細胞耐受性，需要更高濃度才能達到相同效果。

其他系統效應#

• 周邊血管擴張：乙醇引起皮膚血管擴張，增加散熱
• 利尿：抑制抗利尿激素分泌，但耐受性快速發展
• 延遲分娩：抑制催產素分泌
• 胃腸道：增加唾液和胃液分泌；大量飲用烈酒可直接損傷胃黏膜

神經毒性#

慢性大量飲酒（尤其是酗酒）可造成不可逆神經損害：

• 大腦皮質萎縮（腦室擴大）、失智
• 小腦退化、周邊神經病變
• 部分神經損傷源於伴隨的硫胺素（thiamine）缺乏，而非乙醇本身

肝臟毒性#

• 脂肪肝 → 肝炎 → 肝纖維化 → 肝硬化，為慢性乙醇濫用最嚴重的長期後果之一
• 主要機制：脂肪酸氧化受損、慢性營養不良（尤其是維生素缺乏）
• 肝硬化可導致食道靜脈曲張，突然出血可致命
• γ-麩醯胺轉移酶（GGT）血漿濃度升高是酒精性肝損傷的早期標誌

代謝#

乙醇在肝臟依序氧化：

乙醇 → 乙醛（acetaldehyde）→ 乙酸（acetate）

• 主要酵素：醇脫氫酶（alcohol dehydrogenase）及乙醛脫氫酶（aldehyde dehydrogenase）
• 代謝速率受 NAD⁺ 供應限制，約 8 g/h，呈飽和動力學（零級動力學）——即血漿濃度線性下降而非指數下降
• 乙醛為活性毒性中間代謝物

**雙硫侖（disulfiram）的作用：**抑制乙醛脫氫酶，使乙醛積聚，引起潮紅、心跳加速、過度換氣、極度不適——此即「厭惡療法（aversion therapy）」的藥理基礎。

約 50% 的亞洲人帶有一種乙醛脫氫酶同工型（ALDH-2）的非活性遺傳變體，飲酒後即出現類雙硫侖反應，因此這一群體的酒精成癮發生率極低。

對胎兒的影響#

**胎兒酒精症候群（fetal alcohol syndrome, FAS）**的典型特徵：

• 異常顏面發育（寬眼距、短眼裂、小顴骨）
• 頭圍縮小
• 生長遲滯
• 智能障礙與行為異常（過動、社交困難）
• 先天性心臟等解剖異常

較輕程度的損害稱為酒精相關神經發育障礙（alcohol-related neurodevelopmental disorder, ARND）。完整 FAS 約每千例活產中有 3 例，常見於酗酒型（binge drinking）孕婦。

目前沒有確定的安全攝入閾值。研究顯示懷孕早期（甚至在確認懷孕之前）即可影響顏面發育，腦部發育的影響期可延至孕期 10 週，因此計劃懷孕的女性亦應避免大量飲酒。

適量飲酒的保護效應#

• 每天 2–3 單位的適量飲酒可降低冠狀動脈心臟病死亡率約 30%
• 機制：提升高密度脂蛋白（HDL）膽固醇濃度、抑制血小板聚集
• 此保護效應在血漿 LDL 偏高的男性中更顯著（>50% 降低）

此保護效應僅在 45 歲以上男性和 55 歲以上女性中才能超越飲酒的其他風險（事故、癌症、肝損傷）。

耐受性與依賴#

• 慢性乙醇給藥使大腦神經元產生對抗急性效應的適應性改變：GABAA 受體密度下降，電壓依賴型鈣通道和 NMDA 受體增生
• 乙醇生理戒斷症候群在嚴重形式下，停酒後約 8 小時發展：
  • 第一期（約 24 小時）：震顫、噁心、發汗、發燒、幻覺
  • 後續：癲癇發作（「rum fits」）
  • 數天後：震顫性譫妄（delirium tremens）——意識混亂、激躁、嚴重幻覺

**治療：**大劑量苯二氮平類（如氯二氮平）加上大劑量硫胺素（thiamine）

酒精依賴的藥理治療#

• 苯二氮平類 / 氯美噻唑（clomethiazole）：緩解急性戒斷症狀，防止癲癇
• 雙硫侖：使飲酒變得不愉快（厭惡療法），須在去毒後用於有充分動機的患者
• 納曲酮（naltrexone）：阻斷乙醇誘導的獎賞感
• 安坎酸（acamprosate）：NMDA 弱拮抗劑，可能透過干擾突觸可塑性而減少渴求；多項臨床試驗顯示可提高保持酒精戒斷的成功率
• 托吡酯（topiramate）：抗癲癇藥，有助於同時緩解戒斷和渴求