憂鬱症的本質#

憂鬱症（depression）是最常見的情感性疾患（affective disorder），症狀嚴重程度從邊緣正常到伴隨幻覺與妄想的嚴重（精神性）憂鬱均有。全球範圍內，憂鬱症是失能與早逝的重要原因，患者因心臟病、癌症等各種疾病而死亡的風險也顯著升高。

症狀#

情感症狀

• 情緒低落、過度沉浸負面思維、悲傷、冷漠與悲觀
• 低自尊：罪惡感、無力感與缺乏吸引力
• 猶豫不決、喪失動力
• 快感缺乏（anhedonia）、喪失獎賞感

生物症狀

• 思維與行動遲緩
• 性慾減退
• 睡眠障礙與食慾喪失

分型#

• 單極性憂鬱症（unipolar depression）：心境變化僅朝一個方向，約占 75%，與壓力性生活事件有關；另外 25% 為內因性憂鬱（endogenous depression），具家族傾向。
• 雙極性情感疾患（bipolar affective disorder）：憂鬱與躁症（mania）交替出現，有強烈遺傳傾向。躁症的特徵包括過度興奮、自信、衝動行事，有時伴有誇大妄想。

憂鬱症涉及多個腦區，包括前額葉皮質（prefrontal cortex）、杏仁核（amygdala）與海馬迴（hippocampus），無法歸因於單一腦區的活動異常。

憂鬱症的理論#

單胺假說#

單胺假說（monoamine hypothesis）由 Schildkraut 於 1965 年最早提出，認為憂鬱症源於腦內正腎上腺素（noradrenaline）與 5-羥色胺（5-hydroxytryptamine, 5-HT）的功能性不足；躁症則相反，為功能性過剩。

支持此假說的藥理學證據：

抗憂鬱藥的直接神經化學效果在數分鐘至數小時內出現，但抗憂鬱效果需數週才能顯現。這提示次級適應性變化，而非藥物的立即效果，才是臨床改善的關鍵。

神經內分泌機制#

• 憂鬱症患者血漿皮質醇（cortisol）通常偏高，且對地塞米松（dexamethasone）的抑制反應減弱（地塞米松抑制試驗, dexamethasone suppression test）。
• 促腎上腺皮質素釋放激素（corticotrophin-releasing hormone, CRH）在憂鬱患者腦與腦脊液中濃度升高；CRH 過度活化可能與憂鬱症相關。

神經營養效應與神經可塑性#

現代觀點認為，憂鬱症可能涉及海馬迴與前額葉皮質的神經退化與神經新生（neurogenesis）減少：

• 影像學與屍解研究顯示，憂鬱症患者這些腦區有神經元與神經膠質喪失及體積縮小
• 慢性壓力與高糖皮質素（如庫欣氏症, Cushing’s syndrome）可在動物模型中重現相同改變
• 抗憂鬱藥物及電痙攣治療（ECT）可在動物模型中促進神經新生並恢復功能活性
• 腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）降低及其受體 TrkB 功能異常，可能在憂鬱症病理中扮演重要角色
• 5-HT 與正腎上腺素的促神經新生效應，可能部分透過 BDNF 介導

抗憂鬱藥物的分類#

主要類別#

單胺再回收抑制劑（Monoamine uptake inhibitors）

• 選擇性血清素再回收抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI）：如 fluoxetine、fluvoxamine、paroxetine、sertraline、citalopram、escitalopram
• 三環類抗憂鬱藥（tricyclic antidepressants, TCA）：如 imipramine、desipramine、amitriptyline、nortriptyline、clomipramine
• 5-HT 與正腎上腺素混合再回收抑制劑（SNRI）：如 venlafaxine、desvenlafaxine、duloxetine、milnacipran
• 正腎上腺素再回收抑制劑：如 bupropion、reboxetine、atomoxetine
• 草藥：聖約翰草（St John’s wort），有效成分為 hyperforin，效力相當於處方抗憂鬱藥，但會活化 CYP450，造成多種藥物交互作用

單胺受體拮抗劑（Monoamine receptor antagonists）

• mirtazapine、trazodone、mianserin：阻斷多種胺類受體（包括 α2 腎上腺素受體、5-HT2 受體）

單胺氧化酶抑制劑（MAO inhibitors, MAOI）

• 不可逆非選擇性：phenelzine、tranylcypromine、isocarboxazid
• 可逆 MAO-A 選擇性：moclobemide

所有抗憂鬱藥均需至少 2 週才出現療效，儘管其藥理作用即刻發生。最一致的適應性變化是 β1、α2 腎上腺素受體及 5-HT2 受體的下調（downregulation）。

各類藥物詳述#

選擇性血清素再回收抑制劑（SSRI）#

SSRI 是目前最常開立的抗憂鬱藥。

優點

• 抗憂鬱效力與 TCA 相當，但抗膽鹼副作用少且過量風險低
• 不引起「起司反應」（cheese reaction）
• 半衰期多在 18–36 小時（fluoxetine 較長，24–96 小時）

常見副作用

• 噁心、厭食、失眠、性高潮障礙（anorgasmia）
• 抑制 CYP2D6，可能增加 TCA 毒性（paroxetine、fluoxetine 不應與 TCA 合用）

SSRI 與 MAOI 合用可引發血清素症候群（serotonin syndrome）：顫抖、高熱、心血管崩潰，已有死亡案例。

18 歲以下不建議使用 SSRI，因有增加自殺意念的疑慮。

三環類抗憂鬱藥（TCA）#

TCA 在結構上與吩噻嗪（phenothiazines）相近，最初於 1949 年合成為候選抗精神病藥。

作用機制

• 競爭性阻斷單胺轉運體，抑制 NA 與 5-HT 再回收（對多巴胺影響小）
• 多數 TCA 為第三級胺，在體內快速去甲基化為活性次級胺代謝物（如 imipramine → desipramine；amitriptyline → nortriptyline）
• 代謝物的 NA/5-HT 選擇性可能與母藥不同

副作用

• 阿托品樣效應：口乾、視力模糊、便秘、尿瀦留（以 amitriptyline 最嚴重）
• 姿態性低血壓、鎮靜、心室心律不整（延長 QT 間期）

TCA 過量危險性高：初期興奮與譫妄，繼而昏迷、呼吸抑制、心室顫動。與酒精、麻醉劑、MAOI 合用可致命，禁止與 MAOI 合用。

藥動學特點

• 口服吸收良好，與血漿白蛋白高度結合（90–95%），分布容積大（10–50 L/kg）
• 半衰期廣泛（10–80 小時以上），老年患者更長
• 部分藥物（如 nortriptyline）存在治療窗（therapeutic window），血漿濃度過高反而降低療效

其他 SNRI 類藥物#

• Venlafaxine：低劑量偏向 5-HT 再回收抑制，高劑量同時抑制 NA 再回收；轉換為活性代謝物 desvenlafaxine；停藥戒斷症狀常見
• Duloxetine：均等抑制 NA/5-HT 再回收；另用於尿失禁與神經病變性疼痛；有肝毒性風險
• Milnacipran：對 NA 有輕微選擇性；不影響性功能；另用於纖維肌痛

正腎上腺素再回收抑制劑#

• Bupropion：同時抑制 NA 與多巴胺再回收（不影響 5-HT）；不引起欣快感，無濫用潛力；亦用於戒菸
• Reboxetine / Atomoxetine：高選擇性 NA 再回收抑制；efficacy 不及 TCA；atomoxetine 目前主要用於注意力不足過動症（ADHD）

單胺受體拮抗劑#

Mirtazapine

• 阻斷 α2 腎上腺素受體、5-HT2C 與 5-HT3 受體
• 增強 NA 與 5-HT 釋放，同時減少噁心與性功能障礙等副作用
• 阻斷 H1 受體造成鎮靜與體重增加
• 宣稱起效較其他抗憂鬱藥快

Trazodone

• 阻斷 5-HT2A、5-HT2C 及 H1 受體，兼具弱 5-HT 再回收抑制
• 副作用包括鎮靜、低血壓

Mianserin

• 阻斷 α1、α2、5-HT2A 及 H1 受體
• 可能引起骨髓抑制（agranulocytosis），早期需定期血球計數；使用逐漸減少

單胺氧化酶抑制劑（MAOI）#

MAO 存在於幾乎所有組織，分為兩種分子型式：

• MAO-A：偏好受質為 5-HT 和正腎上腺素，與抗憂鬱活性相關
• MAO-B：偏好苯乙胺與多巴胺；selegiline 選擇性抑制 MAO-B，用於巴金森氏症

臨床研究明確顯示，抗憂鬱活性及 MAOI 主要副作用均與MAO-A 抑制有關。

藥理效應

• 快速且持續增加腦內 5-HT、NA 與多巴胺的含量
• 主要增加神經末梢的細胞質內單胺濃度（非囊泡儲存池），導致自發性滲漏增加

副作用

• 姿態性低血壓（交感神經阻斷效應）
• 中樞興奮：顫抖、失眠；過量時可引起驚厥
• 阿托品樣效應、體重增加
• 肝毒性（肼類 MAOI，如 phenelzine，發生率 < 1/10,000）

起司反應（Cheese Reaction）#

服用不可逆 MAOI 時，食用富含酪胺（tyramine）的食物（熟成起司、酵母濃縮物如 Marmite、葡萄酒等）可引發急性高血壓危象：劇烈頭痛、偶見顱內出血。

機制：MAO 被抑制後，腸道與肝臟無法代謝飲食中的酪胺，酪胺大量進入循環並作用於交感神經末梢，釋放大量 NA。

同時服用間接作用交感神經擬似藥（如 ephedrine）亦可引發相同危險反應。Moclobemide 因 MAO-B 仍可代謝酪胺，通常不引起此反應。

藥物交互作用

• 與 TCA 合用：可能增強起司反應，並引起興奮與高活動性
• 與 pethidine 合用：可能引起嚴重高熱、昏迷與低血壓

Moclobemide 的優勢

• 可逆性、競爭性、MAO-A 選擇性
• 半衰期短（1–2 小時），不引起起司反應
• 藥物交互作用風險較低

藥物作用機制：慢性適應性變化#

β 受體與 α2 受體下調#

長期抗憂鬱藥治療後，β1 與 α2 腎上腺素受體一致性下調，在動物模型中可見結合位點數目與功能反應均降低。

5-HT1A 受體脫敏與 SSRI 的慢性效應#

• 急性 5-HT 再回收抑制使突觸前體樹突 5-HT1A 受體活化，抑制 5-HT 神經元放電，部分抵消療效
• 長期用藥後，5-HT1A 受體脫敏（desensitisation），解除抑制，最終達到充分的 5-HT 釋放增加
• 此機制可解釋 SSRI **起效延遲（2–4 週）**的原因

α2 受體拮抗劑對 5-HT 的間接增強#

α2 腎上腺素受體拮抗劑（如 mirtazapine）可透過以下途徑間接提升 5-HT 釋放：

• 阻斷 5-HT 神經末梢上的抑制性 α2 異受體
• 阻斷 NA 神經末梢上的 α2 自受體，增加 NA 釋放，進而活化 5-HT 神經元的興奮性 α1 受體

腦刺激療法#

電痙攣治療（electroconvulsive therapy, ECT）

• 輕度麻醉、肌肉鬆弛劑（succinylcholine）與人工通氣下，在頭部兩側施予電刺激
• 對照試驗顯示，療效至少與藥物相當，對嚴重自殺性憂鬱特別有效，且起效較快
• 主要缺點：短暫的意識混亂與記憶喪失（可持續數天至數週）

重複性經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation, TMS）

• 無需麻醉或引發驚厥，不造成認知損害
• 可在清醒狀態下進行電刺激

深部腦刺激（deep brain stimulation）

• 透過外科植入電極調控特定腦區活動
• 用於對其他治療無反應的患者

雙極性憂鬱症的藥物治療#

主要藥物#

• 鋰鹽（lithium）
• 抗癲癇藥：carbamazepine、valproate、lamotrigine
• 非典型抗精神病藥：olanzapine、risperidone、quetiapine、aripiprazole

鋰鹽與抗癲癇藥在雙極性憂鬱症中統稱為情緒穩定劑（mood-stabilising drugs）。

鋰鹽（Lithium）#

鋰的精神藥理效應由 Cade 於 1949 年發現。

作用機制（尚未完全釐清）

• 抑制肌醇單磷酸酶（inositol monophosphatase）：阻斷磷脂醯肌醇（PI）訊號途徑，耗竭游離肌醇，阻斷多種受體介導的效應
• 抑制糖原合成酶激酶 3（GSK3）：GSK3 參與細胞凋亡與澱粉樣蛋白形成相關途徑

藥動學特點

• 口服（碳酸鋰），由腎臟排泄
• 治療窗極窄（0.5–1.5 mmol/L），必須監測血漿濃度
• 鈉耗竭會減少鋰的排泄、增加毒性；遠端利尿劑同樣如此

毒性

• 噁心、嘔吐、腹瀉
• 顫抖
• 腎功能損害：多尿（抑制抗利尿激素作用）；長期可能引起腎小管損傷
• 甲狀腺腫大，偶有甲狀腺功能低下
• 急性毒性（血漿 3–5 mmol/L）：意識混亂、運動障礙、昏迷、驚厥、死亡

抗癲癇藥#

• Valproate 與 carbamazepine：有效治療急性躁症發作與長期雙極性疾患
• Lamotrigine：有效預防躁症與憂鬱症復發
• 共同機制：鈉通道阻斷；副作用和安全性優於鋰鹽

非典型抗精神病藥#

• 具 D2 多巴胺受體及 5-HT2A 受體拮抗特性
• 所有此類藥物均有效對抗躁症，部分亦對雙極性憂鬱症有效
• 常與鋰鹽或 valproate 合用；olanzapine 通常與 fluoxetine 合用

臨床療效與個體差異#

• 在長期治療中，緩解率可低至 30%；30–40% 的患者對藥物治療無反應
• 不同類別的抗憂鬱藥總體療效相當，選藥主要依據副作用、合併症、藥物交互作用與個別反應
• 輕度憂鬱療效不確定；中度至重度憂鬱有明確效益

藥物基因學因素

• CYP2D6 多型性：約 10% 白種人帶有功能缺失型，易發生 TCA 副作用；基因重複者（東歐與東非人群中常見）可能對 TCA 療效不足
• 單胺轉運體基因多型性：可能影響 SSRI 的療效

儘管基因分型在未來可望用於個別化抗憂鬱治療選擇，目前尚無法在臨床常規中實現。

抗憂鬱藥與自殺風險

早期報告指出 SSRI 可能增加兒童與青少年的自殺意念（suicidality）。現有證據顯示：

• 治療初期數週可能有輕微自殺風險增加
• 老年族群風險較低
• 必須將此風險與抗憂鬱藥在憂鬱症、焦慮症、強迫症等方面的整體效益相互權衡

未來發展方向#

• 單胺傳遞相關藥物：β3 腎上腺素受體促效劑、D2 受體拮抗劑、5-HT1A 部分促效劑等
• 離子通道相關藥物：尼古丁受體調節劑；NMDA 受體拮抗劑（單次 ketamine 給藥可在數天內快速緩解憂鬱）；AMPAkine
• 新型受體靶點：CRH 受體拮抗劑、褪黑激素 M1/M2 受體促效劑、NK1/NK2 受體拮抗劑
• 神經新生與可塑性相關途徑：針對神經新生、神經可塑性及細胞凋亡訊號路徑的化合物