概論#

本章聚焦於**思覺失調症（schizophrenia）**及其治療藥物——抗精神病藥（antipsychotic drug）。我們將從疾病本質與發病機制出發，涵蓋各種神經化學假說，再延伸至主要藥物的藥理特性與臨床應用。

思覺失調症的本質#

盛行率與基本特徵#

• 盛行率約 1%，為最重要的精神科疾病之一
• 好發於年輕族群，常呈慢性且高度失能
• 遺傳因素顯著，但並非單一基因決定
• 同卵雙胞胎中一方罹病，另一方發病率僅約 50%，顯示環境因素的重要性

臨床症狀#

陽性症狀（positive symptoms）

• 妄想（delusions），常帶偏執性質
• 幻覺（hallucinations），常以命令式聲音呈現
• 思維障礙（thought disorder）：雜亂聯想、誇大妄想、語句紊亂
• 異常行為：刻板動作、定向障礙、偶發攻擊
• 僵直（catatonia）：可表現為靜止不動或無目的動作

陰性症狀（negative symptoms）

• 社交退縮
• 情感平淡
• 失樂感（anhedonia）：無法感受快樂
• 對日常事務缺乏動機

除陽性與陰性症狀外，患者常有認知功能缺損（注意力、記憶力）、焦慮、憂鬱，自殺企圖率高達 50%，其中約 10% 成功。

病程特點#

• 急性發作以陽性症狀為主，慢性期轉以陰性症狀為主
• 後者預後通常更差
• 思覺失調症患者有「選擇性注意（selective attention）」缺陷——無法區分重要與無關的刺激

病因與發病機制#

遺傳與環境因素#

• 強遺傳傾向，但涉及超過 20 個易感基因，包括 neuregulin、dysbindin、DISC-1（disrupted in schizophrenia-1）
• 最強的基因關聯涉及神經元發育、突觸連結及麩胺酸傳遞
• 環境因素（如母親病毒感染、青少年期大麻使用）可誘發疾病
• 目前認為思覺失調症是一種神經發育障礙（neurodevelopmental disorder），主要影響大腦皮質

神經解剖與神經化學基礎#

不同腦迴路的功能異常對應不同症狀群：

• 邊緣系統路徑（mesolimbic pathway）：從腹側被蓋區（VTA）投射至伏隔核、杏仁核、海馬迴——與陽性症狀有關
• 中皮質路徑（mesocortical pathway）：從 VTA 投射至前額葉皮質——與陰性症狀和認知缺損有關

多巴胺假說（dopamine hypothesis）#

由 Carlson（2000 年諾貝爾獎得主）基於間接藥理學證據提出：

• 安非他命釋放多巴胺，可在人體誘發與急性思覺失調症幾乎無法區分的行為症狀
• D2 受體激動劑（如溴隱亭）可加重患者症狀
• D2 受體拮抗劑能有效控制陽性症狀
• 抗精神病藥的臨床效力與 D2 受體親和力高度相關（需達約 80% 受體占用）

現代修正版：

• 陽性症狀：邊緣系統多巴胺過度活化（D2 受體）
• 陰性症狀：前額葉多巴胺活性不足（D1 受體為主）

麩胺酸假說（glutamate hypothesis）#

• NMDA 受體拮抗劑（苯環利定 phencyclidine、氯胺酮 ketamine）可同時誘發陽性與陰性症狀
• NMDA 受體功能低下假說（NMDA hypofunction hypothesis）：
  • NMDA 受體功能降低 → 中皮質路徑活性下降 → 前額葉多巴胺減少 → 陰性症狀
  • NMDA 受體功能降低 → 邊緣系統 GABA 中間神經元去抑制 → 伏隔核多巴胺增加 → 陽性症狀

麩胺酸假說為下一代抗精神病藥的開發提供新方向，包括增強 NMDA 受體功能的策略：促效甘胺酸位點（glycine site）、抑制 GlyT1 轉運體、mGluR2/3 自受體激動劑。

神經退化#

影像學與病理學研究均顯示進行性皮質萎縮，可能涉及麩胺酸誘導的興奮毒性（excitotoxicity）。

抗精神病藥#

分類#

「非典型」的核心定義是錐體外症狀（extrapyramidal side effects, EPS）發生率較低，並非嚴格的藥理學分類。

主要藥理特性#

多巴胺受體#

• 主要療效來自對 D2 受體的拮抗或部分激動
• 臨床療效需達 D2 受體約 80% 的占用率
• 藥物無法選擇性地只作用於邊緣系統的 D2 受體，因此也會影響其他通路：
  • 黑質紋狀體通路（nigrostriatal）→ 錐體外症狀
  • 結節漏斗通路（tuberoinfundibular）→ 泌乳素升高
  • 中皮質通路（mesocortical）→ 可能加重陰性症狀

血清素（5-HT）受體#

• 5-HT2A 拮抗（如奧氮平、利培酮）：
  • 增加紋狀體多巴胺釋放 → 減少錐體外症狀
  • 可能改善陰性症狀與認知功能
• 5-HT1A 部分激動（如喹硫平）：抑制 5-HT 釋放，增加多巴胺釋放

毒蕈鹼（muscarinic）受體#

• 部分藥物兼具 mACh 拮抗活性（如奧氮平）
• 可抵消 D2 拮抗所導致的錐體外症狀（維持多巴胺/乙醯膽鹼平衡）
• 代價是抗膽鹼副作用：口乾、視力模糊、便秘、尿瀦留

D2 部分激動劑（如阿立哌唑）：

• 在邊緣系統（多巴胺過量）：抑制 D2 過度激活 → 改善陽性症狀
• 在前額葉（多巴胺不足）：提供足夠 D2 刺激 → 預防陰性症狀加重
• 在黑質紋狀體：維持部分 D2 刺激 → 減少錐體外症狀

不良反應#

錐體外症狀（EPS）#

兩大類型：

急性肌張力障礙（acute dystonias）

• 發生於治療初期數週
• 表現：不自主動作、肌肉痙攣、斜頸（torticollis）、眼球上翻
• 通常可逆，停藥後消退

遲發性運動障礙（tardive dyskinesia）

• 治療數月至數年後出現（故稱「遲發性」）
• 發生率：使用第一代藥物者約 20–40%
• 表現：臉部、舌頭、軀幹、四肢不自主運動
• 往往不可逆，停藥後可能惡化，治療困難

遲發性運動障礙是第一代抗精神病藥最嚴重的長期副作用之一。非典型藥物（特別是氯氮平、阿立哌唑）發生率顯著較低。

內分泌效應#

• D2 受體拮抗抑制多巴胺對泌乳素分泌的抑制作用
• 結果：泌乳素升高（hyperprolactinaemia）→ 男女均可發生乳房腫脹、疼痛、溢乳
• 持續存在，無耐受性發展

其他不良反應#

• 鎮靜：H1 拮抗（如氯丙嗪）；初期明顯，可隨時間改善
• 姿勢性低血壓：α-腎上腺素受體拮抗
• 體重增加：H1、5-HT、mACh 受體拮抗；多見於非典型藥物，可增加糖尿病與心血管疾病風險
• 阻塞性黃疸：老一代吩噻嗪類（如氯丙嗪），通常輕微且可逆
• 顆粒性白血球缺乏症（agranulocytosis）：
  • 氯氮平發生率約 1–2%，需定期監測血球計數（前 18 週每週監測）
  • 其他藥物罕見（< 1/10,000）
• 抗精神病藥惡性症候群（antipsychotic malignant syndrome）：罕見但嚴重；肌肉僵直合併體溫急升與意識混亂；死亡率 10–20%

藥代動力學#

• 口服吸收不規則，個體間差異極大（同劑量下峰值血漿濃度可相差近 90 倍）
• 血漿半衰期多為 15–30 小時，完全依賴肝臟氧化與結合代謝
• 長效針劑（depot preparation）：藥物酯化後溶於油中，肌肉注射後作用持續 2–4 週，用於改善服藥依從性

臨床應用#

主要適應症#

• 急性行為緊急狀況：躁狂、中毒性譫妄、急性思覺失調——可快速控制過激行為
• 思覺失調症（慢性維持治療）：
  • 第一線：第一代或第二代藥物
  • 錐體外症狀明顯時換用阿米舒必利（amisulpride）、奧氮平、利培酮等
  • 治療抵抗患者（約 30%）：氯氮平為首選，但需嚴格血球監測
• 其他：躁鬱症輔助治療、頑固性打嗝、亨廷頓舞蹈症（氟哌啶醇）、止吐（多巴胺、H1、mACh 拮抗）

療效限制#

1. 約 30% 患者對藥物治療無效（治療抵抗），機制不明
2. 多數藥物可有效控制陽性症狀，但對陰性症狀與認知缺損效果有限

2009 年 Leucht 等人的 meta 分析顯示，在非典型藥物中，僅阿米舒必利、氯氮平、奧氮平、利培酮的整體療效優於第一代藥物；其他非典型藥物並無顯著優勢。

未來發展方向#

• mGluR2/3 促效劑：臨床試驗顯示對陽性症狀有效
• mGluR5 促效劑：可能同時改善陽性症狀、陰性症狀及認知功能
• 正向異位調節劑（positive allosteric modulator）增強內源性麩胺酸作用
• 以 NMDA 受體功能增強為核心的新策略（甘胺酸位點促效劑、GlyT1 抑制劑）

對思覺失調症神經化學機制的更深理解——特別是麩胺酸傳遞異常的機制——將是突破現有療效瓶頸、開發下一代藥物的關鍵。