癲癇概述#

癲癇（epilepsy） 是一種極常見的神經系統疾病，影響全球約 0.5–1% 人口，特徵是反覆發作的癲癇發作（seizure）。發作源於腦部局部神經元的高頻異常放電，放電擴散的範圍與部位決定症狀的嚴重程度。

• 大多數病例找不到明確病因（特發性）
• 部分由腦外傷、中風、感染、腫瘤或遺傳性神經疾病引起
• 主要以藥物治療；嚴重者可考慮外科切除手術
• 現有抗癲癇藥（antiepileptic drug, AED）可在約 70–75% 的患者中達到完全控制
• 部分 AED 也用於非癲癇病症（如神經病理性疼痛、雙極性情感障礙）

癲癇的本質#

發作機制#

癲癇發作的核心是**發作焦點（epileptic focus）**神經元的高頻同步放電，可向周邊擴散：

• 運動皮質受累 → 抽搐（convulsion）
• 下視丘受累 → 周圍自律神經放電
• 腦幹網狀結構受累 → 意識喪失
• 陣發性去極化移位（paroxysmal depolarising shift, PDS）：焦點神經元膜電位突然去極化約 30 mV 並持續數秒，伴隨一連串動作電位爆發

癲癇發作類型#

局部性發作（Partial Seizures）#

放電始於局部，症狀取決於受累腦區：

• 簡單局部發作：無意識喪失；可出現不自主肌肉收縮、感覺異常或自律神經症狀
• 傑克遜癲癇（Jacksonian epilepsy）：運動皮質焦點，從拇指/大腳趾/口角開始擴散的節律性抽搐
• 精神運動性癲癇（psychomotor epilepsy）：顳葉焦點，表現為刻板目的性動作或複雜行為（穿衣、梳髮等）
• 複雜局部發作：意識喪失；放電可繼發性擴散為全面性發作

全面性發作（Generalised Seizures）#

累及整個大腦，立即喪失意識：

神經生化機制#

• 正常情況下，興奮性傳遞受到抑制性機制的制衡
• **癲癇原性（epileptogenesis）**可源自：
  • 興奮性（麩胺酸）傳遞增強
  • 抑制性（GABA）傳遞減弱
  • 神經元電生理特性異常（如突變離子通道）
• 反覆發作可引起**興奮毒性（excitotoxicity）**神經元死亡
• **腦源性神經營養因子（BDNF）**可能參與癲癇原性：促進突觸形成並增加膜興奮性

動物模型#

• 電刺激模型：最大電驚厥（MES）可模擬強直-陣攣發作
• 化學誘發模型：戊四唑（pentylenetetrazol, PTZ）誘發失神類發作
• 點燃（kindling）模型：重複弱電刺激杏仁核，逐漸建立持久的癲癇敏感狀態，與長期增益（LTP）機制類似
• 紅藻氨酸（kainate）模型：注射後 2–4 週開始出現自發性發作，模擬 GABA 抑制性神經元受損

作用機制#

現有抗癲癇藥主要透過三種機制抑制異常放電：

1. 阻斷鈉離子通道#

• 使用依賴性（use-dependent）阻斷：優先阻斷高頻放電的神經元，對正常低頻放電影響小
• 藥物與失活態通道結合，延緩其回復至靜止態，減少可用的功能性通道數量
• 代表藥：苯妥英（phenytoin）、卡馬西平（carbamazepine）、拉莫三嗪（lamotrigine）

2. 增強 GABA 作用#

• 增強 GABA-A 受體活性（苯巴比妥、苯二氮平類）
• 抑制 GABA 轉胺酶，減少 GABA 分解（vigabatrin：不可逆共價鍵結合）
• 抑制 GABA 再攝取至神經元及膠質細胞（tiagabine）

失神發作反而可被增強 GABA 活性的藥物加劇，應改用 T 型鈣離子通道抑制劑。

3. 阻斷 T 型鈣離子通道#

• T 型（低電壓激活）鈣離子通道控制丘腦神經元的節律性放電，與失神發作的 3/秒棘慢波振盪相關
• 代表藥：乙琥胺（ethosuximide）、丙戊酸鹽（valproate）、氯硝西泮（clonazepam）

Gabapentin/pregabalin 雖為 GABA 類似物，實際上主要透過結合 P/Q 型鈣離子通道的 α2δ1 次單元，減少突觸前鈣離子進入及神經傳遞物質釋放來發揮作用。

主要抗癲癇藥#

卡馬西平（Carbamazepine）#

• 機制：鈉離子通道使用依賴性阻斷
• 適應症：大多數癲癇類型（不含失神發作）；特別適用於精神運動性癲癇；另用於三叉神經痛、雙極性情感障礙
• 不良反應：嗜睡、共濟失調、水分滯留（低血鈉）、骨髓抑制（罕見）、肝毒性（罕見）
• 藥動學：口服吸收良好；強效誘導肝 CYP 酶，半衰期從初始 ~30 h 縮短至穩態 ~15 h；多種藥物交互作用（口服避孕藥、warfarin、苯妥英等）
• 衍生物：Oxcarbazepine（前藥，CYP 誘導作用較弱）；eslicarbazepine（在研發中）

苯妥英（Phenytoin）#

• 機制：鈉離子通道使用依賴性阻斷為主；另影響鈣離子通道與胞內磷酸化
• 適應症：局部及全面性發作（不含失神發作，可能惡化）
• 不良反應：眩暈、共濟失調、牙齦增生、多毛症、巨幼細胞性貧血（葉酸代謝障礙）、胎兒畸形（特別是顎裂）、超敏反應
• 藥動學：呈飽和動力學（saturation kinetics），劑量增加 50% 可使穩態血漿濃度升高超過 4 倍；治療窗窄（40–100 µmol/l）；強烈建議監測血中濃度

苯妥英的代謝易受其他藥物競爭性抑制（水楊酸鹽、丙戊酸）或酶誘導影響，且藥物自身亦誘導 CYP 酶，複雜的交互作用難以預測。

丙戊酸鹽（Valproate）#

• 機制：多重機制—阻斷鈉離子通道、阻斷 T 型鈣離子通道、弱效抑制 GABA 轉胺酶（升高腦中 GABA 濃度）
• 適應症：幾乎所有癲癇類型，包括失神發作及肌陣攣發作；另用於雙極性情感障礙
• 不良反應：脫髮（~10%）、噁心、體重增加、肝毒性（罕見但嚴重）、致畸性（脊柱裂、神經管缺陷）
• 藥動學：口服吸收良好；半衰期 ~15 h；主要以葡萄糖醛酸結合物由尿液排出

乙琥胺（Ethosuximide）#

• 機制：選擇性阻斷 T 型鈣離子通道，抑制丘腦神經元的 3/秒節律放電
• 適應症：僅用於失神發作（可能誘發強直-陣攣發作，慎用）
• 不良反應：噁心、食慾不振、嗜睡、頭暈；罕見嚴重超敏反應
• 藥動學：半衰期 ~60 h

苯巴比妥（Phenobarbital）#

• 機制：增強 GABA-A 受體活性，阻斷高頻放電
• 適應症：類似苯妥英（不含失神發作）；目前因明顯鎮靜作用已少用
• 不良反應：鎮靜（主要問題）、認知與動作功能損害、巨幼細胞性貧血、骨軟化症
• 藥動學：半衰期 50–140 h；強效誘導肝 CYP 酶，加速多種藥物代謝（類固醇、口服避孕藥、warfarin）

苯二氮平類（Benzodiazepines）#

• 代表藥：地西泮（diazepam）、勞拉西泮（lorazepam）、氯硝西泮（clonazepam）、氯巴占（clobazam）
• 適應症：
  • 急性發作及兒童熱性痙攣（地西泮直腸給藥）
  • 癲癇持續狀態（地西泮或勞拉西泮靜脈注射，作用最快）
• 限制：長期使用因鎮靜作用明顯且耐受性在 1–6 個月內發展，不適合維持治療；突然停藥可導致癲癇惡化（戒斷症候群）
• 氯硝西泮兼具 T 型鈣離子通道阻斷作用，為苯二氮平類中較具選擇性的抗癲癇藥

新型抗癲癇藥#

Vigabatrin#

• 機制：不可逆抑制 GABA 轉胺酶，增加腦中 GABA 含量
• 特點：半衰期短但效果持久（酶不可逆被抑制）；對其他藥物無效者有效
• 主要安全疑慮：周邊視野缺損（長期用藥），須定期眼科檢查；偶可引起抑鬱或精神症狀

拉莫三嗪（Lamotrigine）#

• 機制：阻斷鈉離子通道（可能也影響鈣離子通道），抑制興奮性胺基酸（麩胺酸）釋放
• 優勢：廣譜，包括失神發作；另用於雙極性情感障礙
• 不良反應：頭暈、嗜睡、皮疹（偶有嚴重）；半衰期 24–36 h，無特殊藥動學異常

Gabapentin 與 Pregabalin#

• 機制：結合電壓閘控鈣離子通道的 α2δ1 次單元，減少突觸前鈣離子進入及神經傳遞物質釋放
• 適應症：局部性發作；神經病理性疼痛（Ch. 41）
• 特點：腸道吸收具飽和性（相對安全），幾乎無藥物交互作用；腎功能不全者須減量
• Pregabalin 效價較高，其餘特性相似

Tiagabine#

• 機制：抑制神經元及膠質細胞的 GAT1 轉運蛋白，增加突觸外 GABA 濃度
• 適應症：局部性發作（輔助療法）
• 不良反應：嗜睡、混亂；半衰期短（~7 h）

Topiramate#

• 機制：多重作用—阻斷鈉/鈣離子通道、增強 GABA、阻斷 AMPA 受體、弱效碳酸酐酶抑制
• 特點：藥動學優於苯妥英；致畸性（不適用於育齡婦女）；目前主要作為難治性癲癇的輔助治療

Levetiracetam#

• 機制：結合突觸囊泡蛋白 2A（synaptic vesicle protein 2A, SV2A），干擾神經傳遞物質釋放（完全不同於其他 AED 的全新機制）
• 適應症：局部及全面性強直-陣攣發作
• 特點：腎臟原型排泄，無藥物交互作用；輕度鎮靜

Zonisamide#

• 機制：阻斷鈉離子通道及 T 型鈣離子通道；可能增強 GABA
• 特點：半衰期長（~70 h）；可抑制食慾/體重；無重大藥物交互作用

Rufinamide#

• 機制：增強鈉離子通道失活；可能抑制 GABA 再攝取
• 適應症：Lennox–Gastaut 症候群；局部性發作
• 特點：低血漿蛋白結合率，不經 CYP 酶代謝

Felbamate#

• 機制：弱效阻斷鈉離子通道、GABA 調節、部分 NMDA 受體阻斷
• 適應症：僅限其他藥物無效的難治性癲癇（如 Lennox–Gastaut 症候群）
• 原因：罕見但嚴重的再生不良性貧血及肝炎風險

抗癲癇藥與懷孕#

多種 AED 具有致畸性，懷孕期間使用須謹慎：

• 苯妥英：顎裂、胎兒畸形
• 丙戊酸鹽：神經管缺陷（脊柱裂）
• 卡馬西平、拉莫三嗪、topiramate：潛在致畸性

誘導 CYP3A4 的 AED 可加速口服避孕藥代謝，降低避孕效果；亦可導致新生兒維生素 K 缺乏。

抗癲癇藥的其他用途#

AED 的臨床應用遠超出癲癇本身，反映共同的「突觸可塑性過度興奮」病理機制：

• 雙極性情感障礙：丙戊酸鹽、卡馬西平、拉莫三嗪、topiramate
• 偏頭痛預防：丙戊酸鹽、gabapentin、topiramate
• 神經病理性疼痛：gabapentin（首選）、carbamazepine、lamotrigine
• 焦慮障礙：gabapentin

中樞性肌肉鬆弛劑#

多種腦脊髓疾病（多發性硬化症、腦性麻痺、脊髓損傷）可導致肌張力增高，主要藥物包括：

• Baclofen：GABA-B 受體選擇性促效劑，主要作用於脊髓，抑制單突觸及多突觸運動神經元活化；口服有效，用於多發性硬化症或脊髓損傷所致痙攣；對腦性麻痺無效；不良反應包括嗜睡、運動協調障礙、噁心
• Tizanidine：α2 腎上腺素受體促效劑，緩解多發性硬化症及脊髓損傷相關痙攣
• 苯二氮平類：作用廣泛但鎮靜作用明顯
• 肉毒桿菌毒素（botulinum toxin）：局部注射造成持久性局部麻痺，應用於局部肌肉痙攣
• Dantrolene：外周作用（不在本章詳述）