概述#

本章討論焦慮的本質與治療焦慮的藥物（抗焦慮藥，anxiolytic drugs），以及治療失眠的藥物（安眠藥，hypnotic drugs）。

歷史上這兩類藥物有所重疊，因為較舊的抗焦慮藥通常會帶來鎮靜與嗜睡。近年的發展趨勢有兩個方向：

• 新型抗焦慮藥（如 SSRI、丁螺環酮（buspirone））鎮靜效果大幅降低
• 新型安眠藥（如 zolpidem）不具明顯抗焦慮效果

目前治療焦慮的主流藥物許多原先是為憂鬱症或癲癇開發，本章聚焦於其抗焦慮用途。苯二氮平類（benzodiazepine）仍是古典抗焦慮/安眠藥中最重要的一群。

焦慮的本質與治療#

正常的恐懼反應包含防禦行為、自律神經反射、警覺性提升、皮質醇分泌及負面情緒。在焦慮狀態下，這些反應會以預期性的方式自發出現，不依賴外部事件。

臨床上焦慮障礙分類：

• 廣泛性焦慮障礙（generalised anxiety disorder）：持續性過度焦慮，無特定原因
• 社交焦慮障礙（social anxiety disorder）：對社交場合的恐懼
• 恐慌障礙（panic disorder）：突發性極度恐懼，伴隨盜汗、心悸、胸痛等軀體症狀；靜脈注射乳酸鈉可在正常人身上誘發，具遺傳成分
• 恐懼症（phobias）：對特定物體或情境的強烈恐懼
• 創傷後壓力症候群（post-traumatic stress disorder, PTSD）：由過去壓力性經歷的回憶所觸發
• 強迫症（obsessive compulsive disorder）：由非理性焦慮驅動的強迫性儀式行為

焦慮障礙的治療通常需要結合心理治療與藥物治療，兩者缺一不可。

抗焦慮藥效的測量#

動物模型#

動物實驗的核心概念是「行為抑制（behavioural inhibition）」——動物面對威脅或新奇環境時的靜止或壓抑反應：

• 高架十字迷宮（elevated cross maze）：大鼠通常待在封閉臂中；給予抗焦慮藥後，大鼠進入開放臂的時間和次數增加，但整體活動量不變
• 衝突測試（conflict test）：大鼠學會壓桿獲食後，引入偶發電擊作為懲罰；正常大鼠會停止壓桿，抗焦慮藥可解除這種抑制，使大鼠繼續壓桿——鎮痛藥與其他精神藥物無此效果

人類測試#

• 精神科評量量表（psychiatric rating scales）
• 皮膚電阻反應（galvanic skin response）：測量汗液分泌
• 情緒與注意力偏誤的神經心理測試
• CO₂ 吸入測試：持續呼吸 7.5% CO₂ 或單次吸入 35% CO₂ 可在受試者身上誘發類似恐慌發作的體驗

治療焦慮的藥物#

抗憂鬱藥#

• SSRI（選擇性血清素再回收抑制劑，selective serotonin reuptake inhibitor）如 fluoxetine、paroxetine、sertraline
• SNRI（血清素/正腎上腺素再回收抑制劑）如 venlafaxine
• 適應症：廣泛性焦慮障礙、恐懼症、社交焦慮、PTSD
• 額外優點：同時改善可能併發的憂鬱症狀
• 缺點：起效需 3 週以上，需持續服用

苯二氮平類#

• 用於急性焦慮的短期治療
• 服藥 30 分鐘內即可減輕焦慮，可依需要服用
• 長半衰期藥物（如 diazepam）用於焦慮；可在 SSRI 穩定期間合併使用
• 缺點：失憶、耐受性（tolerance）、生理依賴性（physical dependence）、不改善合併的憂鬱

丁螺環酮（Buspirone）#

• 5-HT₁A 受體促效劑（agonist）
• 適用廣泛性焦慮障礙，對恐懼症或社交焦慮無效
• 起效需數週

抗癲癇藥#

• Gabapentin、pregabalin、tiagabine、valproate 對廣泛性焦慮障礙有效

非典型抗精神病藥#

• Olanzapine、risperidone 可能有效，但副作用較多

β 受體拮抗劑#

• 如 propranolol（普萘洛爾）
• 主要減輕周邊交感神經引起的盜汗、顫抖、心跳加速等軀體症狀，不影響情緒成分

苯二氮平類與相關藥物#

歷史背景#

第一個苯二氮平類——氯二氮平（chlordiazepoxide）——於 1961 年在 Hoffman-La Roche 實驗室中意外合成（反應出錯產生了七元環結構），後在常規篩選中發現其藥理活性，迅速成為處方量最高的藥物之一。

基本化學結構為七元環與芳香環的稠合，含四個主要取代基位置。目前約有 20 種臨床用藥，各品項藥理作用基本相似，臨床差異主要來自藥動學差異。

Zolpidem 與 zopiclone 化學結構與苯二氮平類不同，但作用於相同的「苯二氮平受體（benzodiazepine receptor）」位點，故一併討論。

作用機制#

苯二氮平類選擇性作用於 GABA_A 受體，透過以下方式增強 GABA 的抑制性突觸傳遞：

• 與受體上獨立於 GABA 結合位的調節位點結合
• 以變構方式（allosterically）提高 GABA 對受體的親和力
• 單通道記錄顯示：增加氯離子通道開放頻率，但不改變電導或平均開放時間

GABA_A 受體為五聚體配體門控離子通道，由 α、β、γ 等不同亞型的次單元組成。苯二氮平類結合於 α 與 γ₂ 次單元界面，且僅對含 α1、α2、α3 或 α5 次單元的受體有效。

次單元與藥理效應的對應：

• α1 次單元：介導鎮靜效果
• α2、α3 次單元：介導抗焦慮效果
• α5 次單元：介導順向失憶效果

開發對 α2/α3 具選擇性的藥物，理論上可保留抗焦慮效果同時減少鎮靜與失憶副作用。目前有實驗性化合物（如 MK-0343、TPA023、Pagoclone）在研發中，但人類有效性資料有限。

藥理效應與臨床用途#

主要效應：

• 降低焦慮與攻擊性：有鎮靜/馴服效果；矛盾地，某些個體（特別是短效藥如 triazolam）可能出現易怒或攻擊性增加，為戒斷症候群的早期表現
• 誘導睡眠與鎮靜：縮短入睡潛伏期，延長總睡眠時間；大多數安眠藥會減少 REM 睡眠比例，苯二氮平類影響較小，zolpidem 影響最小
• 減少肌肉張力：透過脊髓 GABA_A 受體的中樞作用；焦慮患者常見肌肉張力增加引起頭痛等不適，放鬆效果有臨床價值
• 抗癲癇效果：對化學誘發痙攣（阻斷 GABA_A 受體者）特別有效；diazepam 靜脈注射用於癲癇持續狀態，clonazepam 用於癲癇治療
• 順向失憶（anterograde amnesia）：防止記憶在藥物影響期間的事件；可用於微創手術前；flunitrazepam（Rohypnol）因此惡名為「約會強姦藥物」

藥動學#

• 口服吸收良好，約 1 小時達血漿峰值
• 高脂溶性，與血漿蛋白強力結合，易蓄積於體脂
• 代謝產生活性代謝物（如 diazepam → nordazepam，半衰期約 60 小時），導致累積效應
• 年長者氧化反應速率降低，長效苯二氮平類效果趨於增強，需警惕嗜睡與混亂

老年患者服用長效苯二氮平類（如 nitrazepam）可能因代謝減慢而逐漸出現認知障礙，需特別注意。

不良反應#

急性毒性

苯二氮平類過量相對安全——僅引起延長性睡眠，不嚴重抑制呼吸或心血管功能。但與其他中樞抑制劑（尤其是酒精）合用時，可能引起嚴重甚至致命的呼吸抑制。

拮抗劑**氟馬西尼（flumazenil）**可逆轉過量效果，這是大多數中樞抑制劑所不具備的優點（注意：flumazenil 作用僅持續約 2 小時，嗜睡可能復發；罕見情況下可能誘發痙攣）。

治療期間的副作用

• 嗜睡、混亂、失憶、協調障礙
• 顯著影響駕駛等精細運動技能
• 加強其他中樞抑制劑（包括酒精）的效果，呈超加成方式
• 長效藥物（如 nitrazepam）現已不再用作安眠藥

耐受性與依賴性

• 持續使用後出現耐受性，需增加劑量才能維持效果
• 機制可能為受體層次的改變
• 停藥後出現戒斷症候群：反彈性焦慮、顫抖、頭暈、耳鳴、體重下降、睡眠障礙（REM 睡眠反彈）
• 建議逐步減量停藥，避免突然停藥
• 長效藥物（如 diazepam）戒斷症狀出現較慢（可達 3 週），短效藥物（如 triazolam）戒斷更迅速

苯二氮平類應避免長期連續使用。治療失眠時應限制在 4 週以內；焦慮治療中應在 SSRI 起效後逐步停用苯二氮平類。

苯二氮平拮抗劑與反向促效劑#

**氟馬西尼（flumazenil）**為競爭性拮抗劑，可：

• 逆轉苯二氮平過量
• 逆轉用於小手術的 midazolam 效果
• 協助診斷不明原因昏迷

反向促效劑（inverse agonists）（如 β-咔啉類，β-carbolines）與苯二氮平受體結合後產生相反效果：抑制 GABA 引起的氯離子通道開放，在動物身上產生焦慮促進（anxiogenic）與致痙攣效果——目前不用於臨床。

丁螺環酮（Buspirone）#

丁螺環酮為 5-HT₁A 受體的部分促效劑（partial agonist），用於廣泛性焦慮障礙，對恐慌發作或嚴重焦慮狀態無效。

作用機制：可能透過長期脫敏 5-HT 神經元上的體-樹突自受體（somatodendritic autoreceptors），最終增加 5-HT 釋放而發揮抗焦慮效果——這解釋了為何：

• 起效需數天至數週
• 治療初期焦慮可能暫時惡化

與苯二氮平類的重要差異：

• 不引起鎮靜或運動失調
• 無耐受性或戒斷效應
• 主要副作用：噁心、頭暈、頭痛、坐立不安，整體較苯二氮平類輕微
• 不能壓制苯二氮平戒斷症候群，從苯二氮平換藥時仍須逐步減量

SSRIs 的抗焦慮機制與丁螺環酮類似，均涉及 5-HT₁A 自受體的脫敏；這也解釋了 SSRIs 抗焦慮效果延遲出現的原因。

其他潛在抗焦慮藥物#

除 GABA 與 5-HT 機制外，以下傳遞物質也與焦慮及恐慌障礙有關，為新藥開發方向：

• 正腎上腺素（noradrenaline）
• 麩胺酸（glutamate）
• 促腎上腺皮質素釋放因子（corticotrophin-releasing factor）
• 膽囊收縮素（cholecystokinin, CCK）
• P 物質（substance P）
• 神經肽 Y（neuropeptide Y）
• 甘丙素（galanin）、食慾素（orexins）、神經固醇（neurosteroids）

目前針對上述靶點的藥物尚在研發中，無一進入臨床使用。

治療失眠的藥物#

主要藥物#

• 苯二氮平類：短效藥物（如 lorazepam、temazepam）用於失眠，宿醉效果較少
• Zolpidem 與 zopiclone：化學結構不同於苯二氮平類，但作用位點相同；短效，不具明顯抗焦慮活性；對 REM 睡眠影響最小（尤其 zolpidem）

• 抗組織胺藥（antihistamines）：如 diphenhydramine、promethazine，可誘導睡眠；包含於多種非處方製劑中，但次日可能影響表現
• 其他藥物：如 chloral hydrate、meprobamate，已不推薦使用

臨床使用原則#

使用安眠藥前應先確立失眠原因。常見原因包括酒精或藥物濫用、身體或精神疾病（尤其是憂鬱症）。

• 慢性失眠的最佳治療通常是行為改變（增加運動量、白天保持清醒），而非藥物
• 苯二氮平類應僅用於短期（< 4 週）且嚴重失眠
• 短暫性失眠（如住院、時差、術前焦慮）可短期使用苯二氮平類
• 抑鬱患者合併睡眠障礙，可選用具鎮靜效果的三環抗憂鬱藥（tricyclic antidepressants）睡前服用，一藥兩用