概覽#
動作電位（action potential）的產生依賴電壓閘控鈉離子通道（voltage-gated sodium channel），膜電位去極化時通道短暫開啟，驅動神經與肌肉的電興奮性（electrical excitability）。改變鈉離子通道功能的方式主要有兩類：
- 阻斷通道：降低興奮性
- 修改閘控行為（gating）：依據效果可增加或抑制興奮性
局部麻醉劑（local anaesthetic）是臨床上透過阻斷鈉離子通道來消除局部神經傳導的主要藥物；其他具有相同作用的還包括部分抗癲癇藥、止痛藥及第 I 類抗心律不整藥。
局部麻醉劑#
歷史#
南美洲原住民咀嚼古柯葉（coca leaf）已有數千年歷史，知曉其對口腔與舌頭有麻木效果。1860 年可卡因（cocaine）被分離出來，後於 1884 年由眼科醫師 Carl Köller 報告可在眼部手術中產生可逆性角膜麻醉，隨即被引入牙科與一般外科。1905 年普魯卡因（procaine）問世，此後多種合成替代品相繼開發。
化學結構#
- 局部麻醉劑分子由**芳香環（aromatic group）經酯鍵或醯胺鍵（ester or amide bond）連接鹼性胺基側鏈（basic amine side-chain）**所構成
- 為弱鹼，pKa 值多在 8–9 之間，生理 pH 下主要以離子化形式存在
- 酯類（如 procaine、tetracaine）：被血漿與組織的非特異性酯酶迅速水解，半衰期短
- 醯胺類（如 lidocaine、bupivacaine）：主要在肝臟代謝，半衰期較長（約 1–2 小時）
季銨衍生物（quaternary derivative）如 QX-314，無論 pH 均完全離子化，無法穿透神經鞘而不具臨床局麻效果，但為重要的實驗工具。Benzocaine 無鹼性基團，屬非典型局麻藥。
Figure 42.1：局部麻醉劑的化學結構，由芳香環（左）、酯或醯胺連接基（藍色區）及鹼性胺基側鏈（右）三部分組成
作用機制#
局部麻醉劑藉由物理性阻塞跨膜孔道，與通道蛋白 S6 跨膜螺旋域上的胺基酸殘基結合，阻止電壓依賴性 Na⁺ 電導上升，從而抑制動作電位的起始與傳導。
pH 依賴性
- 鹼性環境（離子化比例低）活性增強；酸性環境活性降低
- 藥物須以非離子化形式穿透神經鞘與軸突膜，到達通道內側的結合位點後，**離子化形式（BH⁺）**為主要阻斷分子
- 臨床意義：發炎組織偏酸，局麻效果往往較差
使用依賴性阻斷（use-dependent block）
- 通道開啟次數越多，阻斷程度越深
- 原因一：阻斷分子在通道開啟時更容易進入
- 原因二：許多局麻劑對**失活態（inactivated state）**的親和力高於靜息態
使用依賴性阻斷是第 I 類抗心律不整藥與抗癲癇藥重要的藥理特性，在高頻動作電位發放時尤為明顯。
通道狀態與藥物進入途徑
| 途徑 | 形式 | 特性 |
|---|---|---|
| 親水途徑（hydrophilic pathway） | BH⁺（離子化） | 從通道內側開口進入，具使用依賴性 |
| 親脂途徑（hydrophobic pathway） | B（非離子化） | 直接從膜相進入，不具使用依賴性 |
Figure 42.2：局部麻醉劑與鈉離子通道的交互作用，顯示帶電分子經開放通道閘進入、中性分子經疏水膜路徑進入的兩種阻斷途徑
神經纖維選擇性
- 細徑纖維比粗徑纖維更容易被阻斷
- Aδ 與 C 纖維（傷害性感覺）最先被阻斷，觸覺、本體感覺及運動軸突相對耐受
- 儘管如此，實際上無法只阻斷疼痛而完全保留其他感覺
低濃度靜脈注射 lidocaine（lignocaine）可抑制神經病變疼痛（neuropathic pain）中感覺神經元的自發性放電。
常用藥物比較#
| 藥物 | 起效 | 持續時間 | 特點 |
|---|---|---|---|
| Lidocaine（lignocaine） | 快 | 中等 | 臨床最廣泛使用；靜脈注射可治療心室性心律不整 |
| Bupivacaine | 慢 | 長 | 廣泛用於硬脊膜外與脊椎麻醉；心毒性較高 |
| Levobupivacaine | 慢 | 長 | Bupivacaine R(−) 異構體；心毒性與 CNS 抑制較低 |
| Ropivacaine | 慢 | 長 | 類似 bupivacaine，心毒性較低 |
| Prilocaine | 中 | 中等 | 無血管擴張；大劑量可導致高鐵血紅蛋白血症（methaemoglobinaemia） |
| Tetracaine（amethocaine） | 極慢 | 長 | 主要用於脊椎與角膜麻醉 |
| Articaine | 快 | 短 | 用於牙科；少數患者可出現藥物消失後仍持續的麻木感 |
| Cocaine | 中 | 中等 | 唯一具擬交感作用的局麻藥（抑制去甲腎上腺素再攝取）；限用於上呼吸道黏膜 |
不良反應#
中樞神經系統（CNS）
- 低濃度：抑制效果為主（鎮靜）
- 高濃度：轉為興奮——躁動、震顫、癲癇發作
- 更高劑量：深度 CNS 抑制、呼吸停止
- 例外：cocaine 在相對低劑量即產生欣快感（euphoria），機制在於抑制單胺再攝取
心血管系統
- 心肌抑制：抑制心肌 Na⁺ 電流 → [Na⁺]ᵢ 下降 → 細胞內 Ca²⁺ 儲存減少 → 收縮力下降
- 傳導阻斷：可致房室傳導阻斷或心律不整
- 血管擴張：動脈小血管直接舒張＋交感神經阻斷 → 血壓急速下降，可危及生命
- Cocaine 例外：因抑制去甲腎上腺素再攝取，反而導致心跳加速、心輸出量增加、血壓上升
其他
- 過敏反應：通常為接觸性皮炎，偶見急性過敏反應
- 高鐵血紅蛋白血症：prilocaine 大劑量時，因毒性代謝物所致
- 黏膜刺激：cocaine
Bupivacaine 的心毒性高於其他局麻藥，意外靜脈注射時風險尤大。建議使用 levobupivacaine 或 ropivacaine 以降低心毒性風險。
藥物動力學#
- 酯類（tetracaine 等）：血漿膽鹼酯酶快速水解，半衰期短；procaine 水解為對胺基苯甲酸（p-aminobenzoic acid），會干擾磺胺類藥物的抗菌效果
- 醯胺類（lidocaine、prilocaine 等）：主要在肝臟進行 N-去烷基化，代謝物常具藥理活性
- Benzocaine：水溶性極低，用於乾粉敷料或含片，緩慢釋放產生持久的表面麻醉
多數局部麻醉劑具有直接血管擴張作用，加速全身吸收。因此常加入腎上腺素（adrenaline / epinephrine）或felypressin（短效血管加壓素類似物）作為血管收縮劑，以延長局部作用並降低全身毒性。
加入腎上腺素的局麻劑不可用於手指或腳趾，以免引起缺血性組織損傷。
臨床給藥途徑#
| 方式 | 應用 | 注意事項 |
|---|---|---|
| 表面麻醉 | 鼻腔、口腔、支氣管、角膜、尿路 | 對皮膚效果差（EMLA 乳膏除外） |
| 浸潤麻醉 | 局部手術直接注射至組織 | 範圍不宜過大，避免全身毒性 |
| 靜脈區域麻醉 | 肢體手術（止血帶充氣後注射） | 止血帶至少充氣 20 分鐘再放鬆 |
| 神經阻斷 | 臂叢、肋間、牙科神經 | 精確定位重要，起效可能較慢 |
| 脊椎麻醉 | 腹部、骨盆、下肢手術 | 風險：心搏過緩、低血壓、尿瀦留 |
| 硬脊膜外麻醉 | 手術、無痛分娩 | 與鴉片類藥物合用可加強鎮痛效果 |
其他影響鈉離子通道的藥物#
河魨毒素（Tetrodotoxin, TTX）與石房蛤毒素（Saxitoxin, STX）#
- TTX：由海洋細菌產生，蓄積於河魨（puffer fish）組織；日本視河魨為珍饈，但處理不當仍可致命
- STX：由「赤潮」中大量增殖的海洋微生物產生，可在貝類中蓄積
兩者共同特點：
- 從膜外側作用於鈉離子通道，與傳統局麻藥不同
- 分子帶正電的胍基（guanidinium moiety）嵌入通道孔口，阻塞其外側入口
- 無閘控依賴性：結合與解離不受通道開關狀態影響（無使用依賴性）
- 部分鈉離子通道亞型（如心肌通道及神經病變疼痛中上調的通道）對 TTX 不敏感
TTX 與 STX 因取得困難且組織穿透性差（親水性高），臨床不適合作為局麻藥使用，但為研究鈉離子通道分離與選殖的重要實驗工具。
影響鈉離子通道閘控的藥物#
某些物質以促進通道開啟的方式修改閘控行為，包括：
- 毒素：蟾蜍皮膚毒素 batrachotoxin、蠍毒、海葵毒素
- 植物生物鹼：veratridine
- 殺蟲劑：DDT、除蟲菊酯（pyrethrins）
效果：
- 降低通道活化閾值（在更負的膜電位即可開啟）
- 抑制通道失活，使去極化後通道無法關閉
- 導致膜超興奮性 → 自發放電 → 最終持續去極化而失去興奮性
這類物質影響心臟（引起期外收縮、心室顫動）、神經與肌肉（抽搐、癲癇）。DDT 等高親脂性殺蟲劑可穿透昆蟲體壁而有效。此類藥物目前僅作為實驗工具，無臨床用途。