概述#

疼痛是許多疾病的伴隨症狀，疼痛控制是最重要的治療優先項目之一。本章討論不同類型疼痛的神經機制，以及用於緩解疼痛的各類藥物。

「經典」鎮痛藥包括鴉片類藥物（opioids）與非類固醇消炎藥（NSAIDs），其源頭均為天然產物。嗎啡（morphine）與阿斯匹林（aspirin）至今仍廣泛使用。臨床經驗也顯示，抗憂鬱藥與抗癲癇藥對某些類型的疼痛同樣有效。

疼痛的神經機制#

傷害感受傳入神經元（Nociceptive Afferent Neurons）#

正常情況下，疼痛與小直徑（C 及 Aδ）初級傳入纖維的衝動活動有關：

• 無髓鞘 C 纖維：與多模態傷害感受末梢（polymodal nociceptive endings）有關，傳遞鈍性、瀰漫性、灼燒感疼痛
• 有髓鞘 Aδ 纖維：傳遞尖銳、定位明確的疼痛
• 兩者皆從皮膚、肌肉和內臟傳遞傷害感受訊息

組織損傷時，局部釋放多種化學物質，直接激活或增強傷害感受神經末梢的敏感性。傳入神經的細胞體位於背根神經節（dorsal root ganglia），纖維在脊髓背角的灰質中終止，主要在**膠狀質（substantia gelatinosa，板層 I/II）**區域，此處富含內源性類鴉片肽和受體。

傷害感受傳入神經元在背角的中樞突觸釋放麩胺酸（glutamate）（快速神經傳遞物質），以及**物質 P（substance P）和降鈣素基因相關肽（CGRP）**等神經胜肽（慢速調節物質）。

疼痛傳導通路的調節#

痛覺過敏（Hyperalgesia）與異痛（Allodynia）#

慢性疼痛通常伴隨傳導通路的異常：

• 痛覺過敏（hyperalgesia）：對輕微傷害性刺激產生過度疼痛
• 異痛（allodynia）：非傷害性刺激引起疼痛
• 自發性疼痛：無明顯誘因

周邊機制#

緩激肽（bradykinin）與前列腺素（prostaglandins）等介質作用於傷害感受神經末梢，導致周邊敏感化。

中樞機制（Wind-up 現象）#

背角突觸對傷害性輸入的反應會顯示 wind-up 現象——重複刺激時突觸電位逐漸增強，此活動依賴性促進與長期增益（LTP）機制相似。

Wind-up 由 NMDA 受體與**物質 P（NK2 受體）**介導。NMDA 受體拮抗劑和物質 P 拮抗劑均可阻斷此現象。

中樞促進的主要介質包括：物質 P、CGRP、神經生長因子（NGF）、腦源性神經滋養因子（BDNF）和一氧化氮（NO）。

NGF 的特殊角色#

NGF 作用於傷害感受傳入神經元上的 TrkA 受體，增加電興奮性、化學敏感性和肽含量，並促進突觸接觸形成，是組織損傷引起痛覺過敏的重要機制之一。

傳導至高級中樞#

從背角，上行神經軸突走行於脊視丘束（spinothalamic tracts），在視丘腹側和內側部分突觸，再投射到體感皮質。功能性腦造影研究顯示，疼痛處理涉及：

• 感覺辨別區：初級與次級體感皮質、視丘、後腦島
• 情感認知區：前腦島、前扣帶皮質、前額葉皮質

下行抑制控制#

中腦導水管周圍灰質（PAG）是下行抑制系統的關鍵部位。PAG 投射至延髓嘴腹側（RVM），再經背外側束到達背角。兩個重要傳遞物質為5-羥色胺（5-HT）與腦啡肽（enkephalins）。

鴉片類藥物透過三條途徑產生鎮痛：(1) 激活下行抑制通路；(2) 抑制背角的傳導；(3) 抑制周邊感覺神經末梢的興奮。

神經病變性疼痛（Neuropathic Pain）#

影響感覺通路的神經系統疾病可產生與周邊組織損傷無關的慢性疼痛，例如：

• 腦中風、多發性硬化症等中樞神經系統疾患
• 機械性損傷、糖尿病神經病變、帶狀疱疹等外周神經損傷

神經病變性疼痛對傳統鎮痛藥反應較差，但可被部分抗憂鬱藥和抗癲癇藥緩解。

傷害感受通路的化學訊號#

傷害感受神經末梢的化學敏感性#

TRP 通道（暫態受體電位通道）在痛覺上扮演關鍵角色：

TRPV1（辣椒素受體）尤其重要：

• 同時對辣椒素（capsaicin）、有害熱（> 42°C）和酸性環境（pH < 5.5）有反應
• 緩激肽透過 PKCε 磷酸化 TRPV1，促進其開放
• TRPV1 基因剔除小鼠的熱痛覺過敏反應顯著降低

主要周邊痛覺介質#

• 緩激肽（bradykinin）：強效痛覺物質，作用於 B2 受體，同時促進前列腺素釋放（自我敏感化）；B1 受體在發炎組織中上調
• 前列腺素（prostaglandins）：本身不直接引起疼痛，但強效增強其他物質（如緩激肽）的痛覺效果；NSAIDs 的鎮痛機制即為抑制前列腺素合成
• ATP：作用於 P2X3 受體（傷害感受神經元選擇性表達），激活傷害感受末梢
• 酸（低 pH）：開放 ASIC 通道並促進 TRPV1，造成興奮

鴉片類藥物（Opioid Drugs）#

化學結構#

嗎啡（morphine）為菲類衍生物，結構中含有「苯酚-2 碳鏈-氮」片段，與內源性類鴉片肽的酪胺酸（tyrosine）N 端結構相似。主要衍生物：

• 嗎啡類似物：二乙醯嗎啡（diamorphine/heroin）、可待因（codeine）、羥考酮（oxycodone）；N 上置換大型取代基則引入拮抗活性（如納洛酮 naloxone）
• 苯基哌啶系列：配啶（pethidine/meperidine）、芬太尼（fentanyl）、雷米芬太尼（remifentanil）
• 美沙酮系列（methadone）：結構與嗎啡不同，但在溶液中構象相似
• 苯并嗎啡烷系列：噴他佐新（pentazocine）
• 蒂巴因衍生物：丁丙諾啡（buprenorphine）——部分激動劑，呼吸抑制有天花板效應

鴉片受體#

四種 G 蛋白偶聯受體（Gi/Go）：

轉基因小鼠研究證實，嗎啡的主要藥理效果（包括鎮痛）由 µ 受體介導。

內源性配體（endorphins）：β-内啡肽（β-endorphin）、脑啡肽（enkephalins）、强啡肽（dynorphin）等，均含酪胺酸 N 端。

激動劑分類#

1. 純激動劑：乙芬太尼（etorphine）、美沙酮等；高 µ 受體親和力
2. 部分激動劑：嗎啡本身為 µ 受體部分激動劑；可待因（codeine）和右旋丙氧芬為弱激動劑
3. 混合激動-拮抗劑：納布啡（nalbuphine）、噴他佐新——κ 激動 + µ 拮抗，常引起煩躁感
4. 純拮抗劑：納洛酮（naloxone）、納曲酮（naltrexone）

細胞作用機制#

鴉片類藥物透過 Gi/Go 受體：

• 促進內向整流鉀通道開放 → 膜超極化 → 降低神經興奮性
• 抑制電壓門控鈣通道（N 型） → 抑制神經傳遞物質釋放
• 抑制腺苷酸環化酶
• 激活 MAP 激酶（ERK）通路（與長期適應性變化有關）

鴉片類藥物在某些通路中可增加活性（透過去抑制機制），即抑制抑制性中間神經元的放電。

嗎啡的藥理作用#

中樞神經系統作用#

鎮痛

• 對急性和慢性疼痛均有效；對神經病變性疼痛（幻肢痛、三叉神經痛）效果較差
• 同時降低疼痛的情感成分（作用於邊緣系統）
• 長期使用可能矛盾性地誘發阿片誘導性痛覺過敏（opioid-induced hyperalgesia）

欣快感（Euphoria）

• 由 µ 受體介導，κ 受體激活則引起煩躁感
• 對可待因和噴他佐新不明顯

呼吸抑制

• µ 受體介導，降低延髓呼吸中樞對 CO₂ 的敏感性
• 急性鴉片中毒最常見的死亡原因

其他 CNS 作用

• 止咳（抗咳嗽；機制與鎮痛不完全相關）
• 噁心嘔吐（作用於延髓化學感受器觸發區，約 40% 患者出現）
• 瞳孔縮小（µ 和 κ 受體介導；診斷鴉片中毒的重要特徵，耐受性不發展）

胃腸道作用#

• 增加腸道張力、減少蠕動 → 便秘（最麻煩的副作用之一）
• 膽管壓升高 → 膽絞痛患者應避免使用
• 延遲胃排空 → 影響其他藥物吸收

嗎啡觸發組織胺（histamine）從肥大細胞釋放，可引起蕁麻疹、支氣管收縮和低血壓。哮喘患者應避免使用。

耐受性與依賴性#

耐受性（Tolerance）#

• 重複給藥數天內即可察覺
• 機制：µ 受體去敏感化（desensitisation）及細胞和突觸水平的長期適應性改變
• 對大多數藥理效果（鎮痛、欣快感、呼吸抑制）均可發展，但瞳孔縮小和便秘的耐受性較低
• 臨床用於疼痛控制時，耐受性通常不是主要問題

依賴性（Dependence）#

身體依賴（Physical dependence）：戒斷時出現戒斷綜合症（激躁、腹瀉、流涕、寒戰、雞皮疙瘩）

心理依賴（Psychological dependence）：渴望藥物，可持續數月至數年

將身體依賴與**成癮（addiction）**區分至關重要。接受鴉片類藥物治療疼痛的患者，成癮情況罕見。

戒斷綜合症的調節：

• **藍斑（locus coeruleus，LC）**去甲腎上腺素通路增活是重要機制
• α₂ 受體激動劑**可樂定（clonidine）**可減輕戒斷症狀
• NMDA 受體拮抗劑（如氯胺酮 ketamine）也可減輕動物模型和人類的戒斷綜合症

主要鴉片類藥物比較#

鴉片拮抗劑#

• 納洛酮（naloxone）：純拮抗劑（µ > κ ≥ δ）；半衰期短（2-4 h），治療鴉片過量需重複給藥；可逆轉內源性鴉片肽介導的壓力性鎮痛
• 納曲酮（naltrexone）：半衰期約 10 小時；可用於成癮戒毒和減少酒精攝取
• 甲基納曲酮溴化物/alvimopan：不穿越血腦屏障的 µ 拮抗劑；用於減輕鴉片的外周副作用（便秘、噁心）而不影響鎮痛

撲熱息痛（Paracetamol/Acetaminophen）#

撲熱息痛（paracetamol，又稱乙醯胺酚）是最廣泛使用的非處方鎮痛解熱藥：

• 具有鎮痛和解熱作用，但缺乏抗發炎活性
• 不引起其他 NSAIDs 常見的胃潰瘍出血
• 機制仍有爭議：可能抑制 COX-3（COX-1 的剪接變體）或在低酶活性時抑制 COX-2

過量服用撲熱息痛會導致嚴重肝損傷，常致命。是常見的自殺藥物。

神經病變性疼痛的治療#

神經病變性疼痛（三叉神經痛、糖尿病神經病變、帶狀疱疹後神經痛、幻肢痛）對傳統鎮痛藥反應欠佳，目前採用：

抗憂鬱藥#

• 三環抗憂鬱藥（TCAs）：阿米替林（amitriptyline）、去甲替林（nortriptyline）等——中樞抑制去甲腎上腺素再攝取；效果獨立於抗憂鬱效果
• 文拉法辛（venlafaxine）（5-HT + NE 再攝取抑制）亦有效；選擇性 SSRI 效果有限

抗癲癇藥#

• 加巴噴丁（gabapentin）和普瑞巴林（pregabalin）：結合電壓激活鈣通道的 α₂δ 亞基，減少神經傳遞物質釋放；在神經損傷後 α₂δ 亞基上調，解釋了其選擇性效果
• 卡馬西平（carbamazepine）：阻斷電壓門控鈉通道；三叉神經痛的首選藥物
• 其他：丙戊酸、拉莫三嗪、奧卡西平、托吡酯

其他藥物#

• 利多卡因（lidocaine）：局部或靜脈給藥可提供持久緩解；阻斷損傷感覺神經末梢的自發放電
• 氯胺酮（ketamine）：NMDA 受體拮抗劑；鞘内給藥可避免記憶和認知副作用
• 大麻素（cannabinoids）：CB1 受體激動劑在動物模型中有效；臨床效果相對弱，多發性硬化症的中樞神經病變性疼痛證據最強

纖維肌痛症（Fibromyalgia）#

纖維肌痛症是以廣泛肌肉骨骼疼痛、疲勞和失眠為特徵的慢性疾病，伴隨異痛症，病因未明，無明顯病理改變。

目前使用的藥物包括：

• 抗憂鬱藥（阿米替林、度洛西汀、米那普侖）
• 抗癲癇藥（加巴噴丁、普瑞巴林）
• 苯二氮平類
• 多巴胺激動劑（羅匹尼羅）

鎮痛藥的臨床使用原則#

階梯式用藥策略#

1. 輕度疼痛：NSAIDs（如布洛芬 ibuprofen）或撲熱息痛
2. 中度疼痛：弱鴉片類（可待因、曲馬多）+ 撲熱息痛組合
3. 重度疼痛：強效鴉片類（嗎啡、芬太尼）

給藥要點#

• 靜脈給藥提供最快緩解，但口服劑量因首過代謝需高得多
• **患者自控鎮痛（patient-controlled analgesia，PCA）**可有效減少焦慮，患者實際用藥量往往低於預期
• 爆發痛（breakthrough pain）可用快速釋放芬太尼貼片處理
• 慢性神經病變性疼痛首選三環抗憂鬱藥或抗癲癇藥

新興藥物靶點#

• NGF 抗體：抗 NGF 單株抗體或可溶性 TrkA 受體蛋白，針對 NGF 介導的發炎和神經病變性疼痛
• TRP 通道配體：高劑量局部辣椒素（TRPV1 激動劑）可使受體去敏感化；TRPV1 拮抗劑亦在開發中
• 選擇性鈉通道阻斷劑：針對慢性疼痛中上調的 Nav1.3、Nav1.7、Nav1.8 等亞型
• 麩胺酸受體拮抗劑：代謝型 mGluR1/mGluR5 拮抗劑（減少 NMDA/AMPA 拮抗劑的副作用）
• KCNQ 通道開放劑（Retigabine）：開放 M 電流，抑制 C 纖維和 Aδ 纖維介導的傷害感受反應
• 菸鹼受體激動劑：基於蛙皮 epibatidine，動物模型顯示強效鎮痛