概述#

成人中樞神經系統（CNS）的死亡神經元無法再生，軸突被切斷後末梢也無法重建。因此，任何造成神經元死亡的病理過程，後果幾乎都是不可逆的。神經退化性疾病（neurodegenerative diseases）目前的治療相當有限，僅帕金森氏症（Parkinson’s disease, PD）有較成熟的藥物可用。

本章涵蓋三大主題：

• 阿茲海默症（Alzheimer’s disease, AD）：最常見的慢性神經退化疾病
• 帕金森氏症（Parkinson’s disease, PD）：以多巴胺缺乏為核心的運動障礙
• 缺血性腦損傷（ischaemic brain damage）/ 中風（stroke）：急性腦缺血，致病機轉與慢性退化疾病不同

蛋白質錯誤折疊與聚集#

許多慢性神經退化疾病的共同病因，是正常蛋白質發生**錯誤折疊（misfolding）**後聚集。

• 錯誤折疊使蛋白質的疏水性殘基暴露在表面，促進聚集與膜結合
• 聚集過程：單體 → 可溶性寡聚體（oligomer）→ 不可溶的大型聚集體（insoluble aggregate）
• 這些聚集體可形成稱為**澱粉樣沉積（amyloid deposits）**的顯微結構，為神經退化疾病的病理特徵
• 腦部具有保護機制，包括**伴侶蛋白（chaperone proteins）和泛素化（ubiquitination）**降解系統；若這些機制不堪負荷，沉積便會累積

以下疾病均與蛋白質錯誤折疊有關：阿茲海默症（Aβ、Tau）、帕金森氏症（α-突觸核蛋白，α-synuclein）、庫賈氏症（Creutzfeldt-Jakob disease, CJD）（朊蛋白，prion protein）、亨廷頓氏症（Huntington’s disease）（huntingtin）、肌萎縮性脊髓側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）（超氧化物歧化酶，superoxide dismutase）。

神經元死亡機轉#

壞死與凋亡#

• 壞死（necrosis）：急性損傷引起，細胞膨脹、溶解，釋放內容物引發炎症；鈣離子超載是核心事件
• 凋亡（apoptosis）：程序性細胞死亡，細胞系統性解體後由巨噬細胞清除，不引發炎症；在慢性（AD、PD）和急性（中風）神經退化中均可發生
• 兩者並非截然二分：輕度興奮性毒性或氧化壓力可誘發凋亡，重度則直接造成壞死

神經元存活依賴神經生長因子（nerve growth factor）和腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor），這些因子透過 Bcl-2/Bax 比例調節凋亡。

興奮性毒性（Excitotoxicity）#

麩胺酸（glutamate）過量是神經元死亡的重要途徑：

1. **NMDA、AMPA 及代謝型受體（metabotropic receptor）**活化 → 細胞去極化 → 解除 Mg²⁺ 對 NMDA 通道的阻塞 → Ca²⁺ 大量湧入
2. 電壓門控鈣離子通道（VDCC）開放，進一步增加 Ca²⁺ 內流
3. 去極化抑制麩胺酸再回收，胞外麩胺酸濃度持續上升（正回饋）
4. 細胞內 Ca²⁺ 超載（Ca²⁺ overload）→ 活化蛋白酶（calpains）、脂酶、一氧化氮合酶（NOS）→ 產生活性氧物種（reactive oxygen species, ROS）、膜損傷、DNA 斷裂

腦缺血時，大量麩胺酸釋放觸發典型的興奮性毒性級聯反應，此為中風神經損傷的核心機制。

針對興奮性毒性的藥物嘗試（動物實驗有效，臨床均告失敗）：

• 麩胺酸受體拮抗劑（NMDA 拮抗劑：memantine 對中重度 AD 有輕微效益）
• 鈣離子通道阻斷劑
• 自由基清除劑
• Riluzole：同時抑制麩胺酸釋放和突觸後作用，可輕微延緩 ALS 惡化

氧化壓力（Oxidative stress）#

腦的高能量需求幾乎完全依賴粒線體氧化磷酸化，此過程可產生 ROS 副產物：

• 正常情況下由超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（catalase）及抗氧化劑（維生素 C、維生素 E、麩胱甘肽）維持平衡
• 粒線體功能障礙是多種神經退化疾病的共同特徵，粒線體損傷同時引發氧化壓力和凋亡（釋放細胞色素 c）
• ALS 與 SOD 基因突變有關；粒線體複合體酶突變則可能導致遺傳性或年齡相關的神經退化

缺血性腦損傷（中風）#

中風是歐美第三大死因，70% 的非致命中風是最常見的失能原因。約 85% 為缺血性（多為腦動脈血栓），15% 為出血性。

病理生理#

• 梗塞核心（core）：血流中斷後數分鐘內神經元發生不可逆壞死
• 半影區（penumbra）：外圍受損區，興奮性毒性和發炎在數小時內造成進行性凋亡，是治療介入的時間窗口
• 再灌流（reperfusion）可能因產生大量 ROS 而造成二次傷害

治療#

• 阿替普酶（alteplase）：重組組織型纖溶酶原活化劑（rt-PA），靜脈注射溶解血栓，需在3 小時內給予，且必須先排除出血性中風（電腦斷層掃描確認）
• 超過 37 種針對興奮性毒性的神經保護藥物已完成逾 114 項臨床試驗，全數失敗
• 預防（控制血壓、阿斯匹靈、防治動脈粥狀硬化）目前優於治療

中風治療至今仍是藥理學的未竟之業；臨床試驗困難且昂貴，動物模型預測性低，成功率為零。

阿茲海默症#

病理特徵#

AD 的盛行率隨年齡急遽上升（65 歲約 5%，95 歲約 90%），其病理特徵為：

• 細胞外澱粉樣斑塊（amyloid plaques）：由 β-澱粉樣蛋白（Aβ）組成，源自澱粉樣前驅蛋白（amyloid precursor protein, APP）經 β 和 γ-分泌酶（secretase）切割而來
• 神經纖維纏結（neurofibrillary tangles）：由過度磷酸化的 Tau 蛋白組成，損害軸突運輸
• 膽鹼性神經元喪失：基底前腦核（basal forebrain nuclei）的膽鹼性神經元選擇性退化，是記憶與認知障礙的主要原因

發病機轉#

• APP 處理異常：Aβ42 比 Aβ40 更具聚集傾向，是澱粉樣斑塊形成的主要元凶
• 家族性 AD（少見）：與 APP 基因突變、presenilin 基因突變（提高 γ-分泌酶活性）有關，均導致 Aβ42 生成增加
• ApoE4 突變：影響 Aβ 清除，增加散發性 AD 風險
• Tau 病理：Aβ 促進 Tau 磷酸化，過度磷酸化的 Tau 又促進澱粉樣沉積，兩者具協同神經毒性

唐氏症（Down’s syndrome）患者 21 號染色體多了一份，APP 基因過表達，導致早期出現類 AD 失智。

藥物治療#

膽鹼酯酶抑制劑（Cholinesterase inhibitors）#

• 對 40% AD 患者的記憶與認知測驗有輕微改善，但未能延緩疾病進程
• 常見副作用：噁心、腹痛、腹瀉等膽鹼性效應

Memantine#

• NMDA 受體弱拮抗劑，口服有效
• 對中重度 AD 有輕微認知改善，副作用少，半衰期長
• 不具神經保護作用

抑制神經退化的研究進展（尚未臨床成功）#

• β/γ-分泌酶抑制劑：可降低 Aβ 生成，但多有免疫毒性和腸道毒性
• Tau 激酶抑制劑：針對 Tau 過度磷酸化，開發中
• Aβ 免疫療法：Aβ 抗體注射可逆轉動物模型斑塊，人體試驗因神經炎症副作用叫停；單株抗體持續臨床試驗中
• 金屬螯合劑（如 clioquinol）：可溶解 Aβ 斑塊，但因毒性無法廣泛使用
• NSAIDs：流行病學顯示某些 NSAIDs（如 ibuprofen）可降低 AD 發生率，但臨床試驗結果負面

帕金森氏症#

臨床特徵#

帕金森氏症是一種主要影響老年人的進行性運動障礙，四大核心症狀：

• 運動不能（hypokinesia）：自發運動減少，啟動與停止均困難
• 靜止性震顫（tremor at rest）：常從手部開始，自主運動時減輕
• 肌肉強直（rigidity）：被動活動時阻力增加
• 認知障礙：程度不一，晚期非運動症狀（失智、憂鬱、自律神經失調）往往更為顯著

神經化學基礎#

• 1960 年，Hornykiewicz 發現 PD 患者黑質（substantia nigra）和紋狀體（corpus striatum）的多巴胺含量極低（< 正常值 10%）
• 症狀在紋狀體多巴胺降至 20-40% 以下才出現
• 紋狀體膽鹼性中間神經元活性受多巴胺抑制；多巴胺缺乏時膽鹼性活性過高，亦是症狀來源

發病機轉#

• Lewy 體（Lewy bodies）：含大量 α-突觸核蛋白（α-synuclein）的細胞內蛋白聚集體，為 PD 病理標誌
• α-synuclein 突變（家族性 PD）或 parkin 突變（影響蛋白降解）均與 Lewy 體形成有關
• MPTP 毒素模型：1982 年加州藥物成癮者因攝入 MPTP 汙染物急速出現重度 PD；MPTP 被 MAO-B 轉化為 MPP⁺，選擇性破壞黑質紋狀體多巴胺神經元
• 粒線體功能障礙和氧化壓力是神經退化的重要共同因素

藥物治療#

左旋多巴（Levodopa）#

• 一線治療，必須與多巴脫羧酶抑制劑（DDC inhibitor）（carbidopa 或 benserazide）合用，可將所需劑量降低 10 倍，並減少周邊副作用
• 約 80% 患者初始改善明顯（強直與運動不能最有效），但療效隨疾病進展逐漸下降
• 合用 COMT 抑制劑（entacapone）可減少「劑末效應（end-of-dose）」波動

主要副作用：

• 遲發性運動障礙（dyskinesia）：2 年內多數患者出現不自主扭動動作，治療窗口逐漸縮窄
• 「開-關」效應（on-off effect）：突發性運動凍結，與左旋多巴血漿濃度波動有關
• 急性副作用：噁心（可用 domperidone 預防）、姿勢性低血壓、精神症狀（幻覺、混亂）

多巴胺受體致效劑（Dopamine agonists）#

• Pramipexole、Ropinirole（D2/D3 選擇性，非麥角類）：耐受性優於舊型麥角類藥物，但可能引起嗜睡及衝動控制障礙（病態賭博、暴食）
• Rotigotine：貼片劑型，持續給藥
• Apomorphine：注射劑型，用於「關期（off period）」急救；需合用口服止吐藥

MAO-B 抑制劑#

• Selegiline（司來吉蘭）：選擇性 MAO-B 抑制劑，保護多巴胺免於降解；其預防 MPTP 神經毒性的機制也提示其可能具神經保護作用，但臨床試驗未證實此點
• Rasagiline（雷沙吉蘭）：與 selegiline 相似但不產生安非他命代謝物，近期試驗顯示可能輕微延緩疾病進程

其他藥物#

• Amantadine：機轉不明（可能促進多巴胺釋放），效果弱、持續時間短
• 毒蕈鹼受體拮抗劑（如 benztropine）：主要用於抗精神病藥物引起的帕金森症狀

目前所有 PD 藥物均為症狀緩解，無一能阻止神經退化進程。

神經移植與腦深層電刺激#

• 將胎兒腦細胞移植入紋狀體已進行試驗，部分患者有功能改善，但少數出現嚴重遲發性運動障礙；幹細胞移植是未來方向
• **腦深層電刺激（deep brain stimulation）**刺激丘腦下核（subthalamic nucleus），可改善運動症狀，但對認知症狀無效

亨廷頓氏症#

亨廷頓氏症（Huntington’s disease, HD）是體染色體顯性遺傳的進行性神經退化疾病，屬三核苷酸重複疾病（CAG 重複），mutant huntingtin 含 40 個以上麩醯胺酸重複序列，重複數越多發病越早。

• 退化主要影響皮質和紋狀體，導致失智和嚴重的舞蹈病動作（choreiform movements）
• 紋狀體 GABA 能神經元喪失 → 多巴胺系統過度活躍（與 PD 相反）
• 治療以緩解運動症狀為主（tetrabenazine、多巴胺拮抗劑、baclofen），無法延緩病程

朊病毒（Prion）疾病#

包括人類庫賈氏症（CJD）、變異型 CJD（vCJD，與 BSE「狂牛症」有關）及動物羊搔癢症（scrapie）。

• 致病因子為異常折疊的朊蛋白（PrP^Sc），可將正常 PrP^C 招募轉化，形成鏈式反應
• PrP 基因剔除小鼠對感染具有抵抗力，證明 PrP^Sc 是致病關鍵
• 目前無有效治療；奎納克林（quinacrine）和氯丙嗪（chlorpromazine）在動物模型可抑制 PrP^Sc 聚集，仍在人體試驗階段