本章介紹中樞神經系統（central nervous system, CNS）中的主要「胺類」傳遞物質——正腎上腺素（noradrenaline）、多巴胺（dopamine）、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine, 5-HT）與乙醯膽鹼（acetylcholine, ACh）——以及組織胺（histamine）、褪黑激素（melatonin）、嘌呤（purines）等調節因子，並說明一氧化氮（nitric oxide, NO）與脂質媒介物等非典型傳遞物質。

胺類傳遞物質與第 37 章的胺基酸傳遞物質不同：其細胞體集中於腦幹與基底前腦的少數神經元群，軸突廣泛投射至皮質與脊髓，主要調控高層次行為（情緒、認知、警覺），而非執行局部的突觸興奮或抑制。

正腎上腺素（Noradrenaline）#

代謝與路徑#

• 在 CNS 中，正腎上腺素的合成、儲存、釋放機制與周邊相同（參見第 14 章）。
• 失活主要透過神經元再回收，或經由單胺氧化酶（MAO）、醛還原酶與兒茶酚-O-甲基轉移酶（COMT）的路徑，代謝為 3-羥基-4-甲氧苯乙二醇（MHPG）。
• 細胞體集中於腦橋（pons）與延髓（medulla）的小叢，最主要的是藍斑核（locus coeruleus, LC）——人類僅約 1 萬個神經元，卻向皮質、海馬、丘腦、下視丘、小腦及脊髓送出數百萬條末梢，且末梢並無明確突觸接觸，呈彌散性釋放。

受體#

• CNS 中表現 α1A、α1B、α1C、α2A、α2B、α2C、β1、β2 等腎上腺受體（不含 β3）。
• α2 受體位於正腎上腺素神經元的體樹突與末梢，作為抑制性自身受體；也存在於非正腎上腺素神經元的突觸後部位。

功能#

• 喚醒與情緒：LC 神經元在睡眠時靜止，行為喚醒時活性升高；安非他命（amphetamine）類藥物雖釋放兒茶酚胺，但透過回饋機制實際降低 LC 放電頻率。「兒茶酚胺假說」認為憂鬱症與腦中正腎上腺素功能不足有關，但後續研究顯示 5-HT 可能更為重要。
• 血壓調節：可樂定（clonidine）、甲基多巴（methyldopa）等降壓藥作用於延髓的 α2 受體，抑制交感神經放電；延髓的正腎上腺素突觸參與壓力感受器反射路徑。
• 咪唑啉受體（Imidazoline receptors）：α2 拮抗劑 idazoxan 的研究發現 I1 受體（參與中樞血壓控制）與 I2 受體（MAO 上的異位結合位）等亞型。

作用於 CNS 正腎上腺素系統的臨床藥物包括：抗憂鬱藥、古柯鹼（cocaine）、安非他命，以及部分降壓藥（可樂定、甲基多巴）。

多巴胺（Dopamine）#

代謝#

• 多巴胺由酪胺酸（tyrosine）→ DOPA（限速步驟）→ 多巴胺。多巴胺神經元缺乏多巴胺 β-羥化酶，無法進一步轉化為正腎上腺素。
• 經 MAO 與 COMT 代謝，主要產物為二羥苯乙酸（DOPAC）與高香草酸（HVA）。腦中 HVA 含量常被用作多巴胺周轉率的指標；DOPAC、HVA 及其硫酸結合物由尿液排出。
• **6-羥基多巴胺（6-OHDA）**可選擇性破壞多巴胺末梢，為常用研究工具。

四大多巴胺路徑#

多巴胺受體#

• D1 家族（D1、D5）：與 Gs 偶聯，活化腺苷酸環化酶（adenylyl cyclase）。
• D2 家族（D2、D3、D4）：與 Gi/Go 偶聯，抑制腺苷酸環化酶、活化 K⁺ 通道、抑制 Ca²⁺ 通道。
• 訊號關鍵蛋白 DARPP-32（32-kDa 多巴胺與 cAMP 調控磷蛋白）：D1 活化 → cAMP 升高 → PKA 磷酸化 DARPP-32 → 抑制蛋白磷酸酶，放大磷酸化訊號；D2 活化效果與 D1 相反。

功能#

• 動作控制：黑質-紋狀體路徑受損 → 帕金森氏病（Parkinson’s disease）。缺乏 D2 受體的基因轉殖鼠呈現類帕金森症。

• 行為與獎賞：安非他命、古柯鹼（抑制多巴胺轉運體）及其他成癮物質透過激活中腦邊緣「獎賞」路徑產生快感，D1 受體為主要靶點。
• 神經內分泌：漏斗-垂體路徑抑制泌乳素分泌；抗精神病藥（antipsychotics）拮抗 D2 受體 → 泌乳素分泌增加（副作用）；溴隱亭（bromocriptine，D2 激動劑）臨床用於抑制垂體瘤泌乳素。
• 嘔吐：D2 受體位於延髓化學感受器觸發區（chemoreceptor trigger zone），多巴胺激動劑引起噁心；多巴胺拮抗劑（如甲氧氯普胺、phenothiazines）具止吐作用。

許多抗精神病藥為 D2 拮抗劑：在中腦邊緣路徑阻斷 D2 為療效來源，但同時阻斷黑質-紋狀體路徑 D2 引發錐體外症候群（extrapyramidal side effects）。

5-羥色胺 / 血清素（5-Hydroxytryptamine, 5-HT）#

代謝與路徑#

• 前驅物為色胺酸（tryptophan），由食物蛋白質提供，主動攝取入神經元後經色胺酸羥化酶（tryptophan hydroxylase）轉化，再去羧化成 5-HT。色胺酸可用量是調控 5-HT 合成的主要因素。
• 釋放後由特定轉運體（SERT）再回收；經 MAO 代謝為 5-羥吲哚乙酸（5-HIAA），由尿液排出（可用於評估 5-HT 周轉率）。
• **選擇性血清素再回收抑制劑（SSRIs）**如氟西汀（fluoxetine）專門抑制此再回收機制。
• 細胞體位於腦橋與上延髓中線（中縫核，raphe nuclei），向大腦皮質、海馬、基底核、邊緣系統、下視丘及脊髓廣泛投射。

受體#

• 除 5-HT₃（離子通道）外，所有 5-HT 受體均為 G 蛋白偶聯受體。
• 主要亞型功能：

功能#

• 幻覺行為：LSD 為 5-HT₂A 激動劑；MDMA（搖頭丸）透過 SERT 取代 5-HT 並大量釋放，產生情緒改變效果。
• 睡眠與情緒：中縫核損傷或 PCPA 給藥（抑制色胺酸羥化酶）可廢除動物睡眠。5-HT₇ 拮抗劑抑制 REM 睡眠。5-HT 與正腎上腺素均涉及情緒調控。
• 食慾：5-HT₁A 激動劑（8-OH-DPAT）引起過食；SSRIs 則抑制食慾。
• 感覺傳導與痛覺：5-HT 路徑是對無關感覺刺激的「守門機制」；5-HT 在脊髓背角與腦中抑制疼痛傳導，並與嗎啡的鎮痛有協同作用。

臨床上作用於 5-HT 系統的藥物：SSRIs（抗憂鬱）、buspirone（抗焦慮）、triptans（偏頭痛）、ondansetron（止吐）、clozapine 等非典型抗精神病藥（含 5-HT 受體拮抗作用）。

乙醯膽鹼（Acetylcholine, ACh）#

路徑#

• ACh 廣泛分布於前腦、中腦與腦幹（小腦除外），合成、儲存、釋放機制同周邊（第 13 章）。
• 主要路徑：
  • 大細胞前腦核（magnocellular forebrain nuclei）：包含邁納特基底核（nucleus basalis of Meynert），投射至皮質——與阿茲海默症（Alzheimer’s disease）退化相關。
  • 隔-海馬路徑（septohippocampal pathway）：提供海馬的主要膽鹼能輸入，參與記憶。
  • 紋狀體局部中間神經元：與帕金森氏病及亨廷頓舞蹈症相關。

受體#

• 毒蕈鹼受體（mAChR）：腦中以 Gq 偶聯的 M1 為主（M1、M3、M5）；Gi/Go 偶聯的 M2、M4 抑制性。突觸前 mAChR 抑制 ACh 釋放；毒蕈鹼拮抗劑阻斷此抑制，大幅增加 ACh 釋放。
• 菸鹼受體（nAChR）：五聚體配體閘控陽離子通道，α2–7 與 β2–4 亞單元多種組合；主要位於突觸前，促進谷氨酸、多巴胺、GABA 等傳遞物質釋放。最常見亞型：α4β2（異源）和 α7（同源）。

功能#

• 喚醒：腹側前腦至皮質的膽鹼能投射媒介皮質喚醒。
• 學習與記憶：隔-海馬路徑受損 → 學習記憶缺損；東莨菪鹼（hyoscine，毒蕈鹼拮抗劑）造成失憶；菸鹼能提升警覺性與學習力，但 nAChR 基因剔除鼠的認知損傷出乎意料地輕微。
• 動作控制：紋狀體膽鹼能中間神經元。

阿茲海默症與帕金森氏病均與膽鹼能路徑退化有關，是膽鹼酯酶抑制劑（cholinesterase inhibitors）的治療依據（詳見第 39 章）。

嘌呤（Purines）#

• ATP：儲存於囊泡，胞吐釋放；透過離子通道型 P2X 受體介導快速興奮，透過 G 蛋白偶聯 P2Y 受體作為神經調節物。缺血或發作時大量外漏，過量具神經毒性（類似谷氨酸興奮毒性）。
• 腺苷（Adenosine）：由胞內 ATP 轉化，非囊泡式釋放（載體運輸為主）；主要透過 A1 與 A2 受體（G 蛋白偶聯）發揮抑制性效果——嗜睡、鎮靜、抗驚厥、神經保護。
• 甲基黃嘌呤（Methylxanthines）（如咖啡因）：A2 受體拮抗劑，產生喚醒與警覺效果。

腺苷在缺血或癲癇發作時大量生成，被認為是一種保護性安全機制，抵抗神經元損傷。

組織胺（Histamine）#

• 組織胺神經元細胞體僅侷限於下視丘一小區域，軸突幾乎投射至全腦；以酶性甲基化終止作用（無再回收機制）。
• 受體：H1（Gq）、H2（Gs）、H3（Gi/Go，抑制性自身受體）均為 G 蛋白偶聯。
• 功能：
  • H1 受體位於皮質與網狀活化系統，參與喚醒與清醒；H1 拮抗劑產生強鎮靜效果。
  • 組織胺神經元在白天活躍，夜間靜止，有明確晝夜節律。
  • 抗組織胺藥廣泛用於止吐（動暈症、中耳疾病）及誘導睡眠。

褪黑激素（Melatonin）#

• 由松果體（pineal gland）將 5-HT 轉化合成，分泌受**視交叉上核（suprachiasmatic nucleus, SCN，「生理時鐘」）**控制。
• 分泌模式：夜高晝低（晝行性或夜行性動物均如此）。
• 受體：MT1 與 MT2（Gi/Go 偶聯）——MT1 抑制 SCN 神經元放電及垂體泌乳素分泌；MT2 對 SCN 的晝夜節律有相位移位作用。
• 口服吸收快但半衰期僅數分鐘；可「重設生理時鐘」，用於對抗時差。
• Ramelteon（MT1/MT2 激動劑）用於治療失眠；Agomelatine（MT1/MT2 激動劑 + 5-HT₂C 拮抗劑）為新型抗憂鬱藥。

一氧化氮（Nitric Oxide, NO）#

NO 作為神經傳遞物質的特殊性在於它不符合傳統神經傳遞物質的標準：不儲存於囊泡、不透過胞外受體作用、自由擴散穿膜。

• 合成：神經型 NOS（nNOS，鈣調蛋白依賴性）存在於約 2% 的腦神經元，分布廣泛。胞內 Ca²⁺ 升高（如 NMDA 受體活化）即激活 nNOS，NO 隨合成隨釋放。
• 作用機制：
  • 低濃度（~0.1 µmol/L）：活化可溶性鳥苷酸環化酶 → 生成 cGMP → 蛋白磷酸化串聯（生理調節）。
  • 高濃度（1–10 µmol/L，見於腦缺血）：與超氧化物自由基反應生成過氧亞硝酸根（peroxynitrite），氧化胞內蛋白質，造成神經毒性。
• 突觸可塑性：NOS 抑制劑可減少或阻止長期增強（LTP）與長期壓抑（LTD），提示 NO 是逆行傳訊使者（retrograde messenger）。
• 缺血保護潛力：動物模型中 NOS 抑制劑可保護腦缺血損傷。

一氧化碳（CO）亦由血紅素加氧酶（haem oxygenase）在神經元中內源性合成，具有與 NO 相似的特性（活化鳥苷酸環化酶），可能參與海馬記憶機制，但其角色尚未確立。

脂質媒介物（Lipid Mediators）#

• 神經元受多種傳遞物質刺激時，膜磷脂被水解釋出花生四烯酸（arachidonic acid, AA）。
• AA 的作用形式：
  • 直接作為細胞內傳訊物，調控離子通道與蛋白激酶串聯。
  • 轉化為二十碳烯酸（eicosanoids）（前列腺素、白三烯、HETEs）——涉及疼痛、體溫調節、睡眠誘導、突觸可塑性與空間學習。
  • 轉化為內源性大麻素（endocannabinoids）：花生四烯酸乙醇胺（anandamide）、2-花生四烯醯甘油（2-AG）。
• 內源性大麻素作為逆行突觸傳訊物：突觸後 Ca²⁺ 升高 → 合成並分泌 → 激活突觸前 CB1 受體 → 抑制谷氨酸和 GABA 釋放。
• CB1 受體廣泛分布於腦與脊髓；CB2 受體表達較少。
• Anandamide 除了是 CB1 激動劑，也活化 TRPV1 通道（痛覺相關）。
• CB1 拮抗劑 rimonabant 曾作為抗肥胖藥，因引起情緒不良副作用而撤市。

內源性大麻素是目前已知以逆行方式傳遞突觸訊號的典型範例，改變了我們對突觸調控的認識。