骨骼結構與組成#

人體骨骼由 80% 皮質骨（cortical bone） 與 20% 小樑骨（trabecular bone） 組成。皮質骨為緻密的外層，小樑骨為內部網狀結構。小樑骨表面積大、代謝活躍，對骨質流失的影響更為顯著。

主要細胞#

  • 成骨細胞（osteoblast）：源自骨髓與骨膜的前驅細胞，分泌骨基質（類骨質，osteoid），尤其是膠原蛋白，並能活化蝕骨細胞。
  • 蝕骨細胞（osteoclast）：多核的骨吸收細胞，源自巨噬細胞／單核細胞譜系。
  • 骨細胞（osteocyte）：由成骨細胞在形成新骨時嵌入骨基質後分化而成，形成互聯細胞網絡，可感知機械應力並調節骨重塑；也能分泌 硬骨素（sclerostin） 抑制骨形成。
  • 單核球／巨噬細胞、淋巴球與血管內皮細胞也分泌骨重塑所需的細胞激素。

骨基質與礦化#

  • 類骨質（osteoid） 的主要成分為膠原蛋白，另含蛋白聚醣、骨鈣素（osteocalcin）及各種磷蛋白（如 osteonectin，可連結鈣與膠原蛋白）。
  • 羥基磷灰石（hydroxyapatite） 晶體 [Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂] 沉積於類骨質，形成堅硬骨基質。
  • 骨骼除結構功能外，也是全身鈣（calcium）恆定的主要儲存庫；體內 99% 以上的鈣存在於骨骼中。

骨重塑#

骨重塑（bone remodelling）是終身持續的過程，每 10 年完全更新一次骨骼。35–40 歲起每年流失約 0.5–1%；停經期（menopause） 可加速至 10 倍，之後穩定在每年 1–3%。

重塑循環#

  1. 細胞激素與荷爾蒙招募蝕骨細胞前驅細胞。
  2. 蝕骨細胞附著於小樑骨，以**組織蛋白酶 K（cathepsin K）**及氫離子分泌酸性蛋白酶挖掘骨坑，釋放嵌於類骨質中的 IGF-1 與 TGF-β。
  3. 這些細胞激素招募成骨細胞填補骨坑，分泌新的類骨質並嵌入 IGF-1 與 TGF-β。
  4. 部分成骨細胞嵌入成為骨細胞；另一部分活化新的蝕骨細胞前驅細胞，循環重啟。

Figure 35.1：骨重塑循環及荷爾蒙、細胞激素（IGF、TGF-β）與藥物的作用

停經期骨質流失主要為蝕骨細胞活性增加所致，影響小樑骨為主；老年期的骨質流失則因成骨細胞數量減少，以皮質骨流失為主。

RANK／RANKL／OPG 系統#

  • RANKL：由成骨細胞表達的配體，可活化蝕骨細胞前驅細胞上的 RANK 受體（receptor activator of nuclear factor kappa B），促進蝕骨細胞分化與活化。
  • 骨保護素（osteoprotegerin, OPG）：成骨細胞釋放的「誘餌受體」，可競爭結合 RANKL，阻止其與 RANK 結合，從而抑制蝕骨細胞活化。
  • RANKL／OPG 比值是決定蝕骨細胞活性的關鍵。

Figure 35.2：成骨細胞與細胞激素調控蝕骨細胞分化及活化的機制，以及藥物作用位點（calcitriol、PTH、RANKL、OPG）

骨礦物質代謝#

鈣代謝#

  • 骨重塑每日涉及約 700 mg 鈣的交換。
  • 血漿鈣濃度（正常約 2.5 mmol/L）需精確調控，由 PTH、維生素 D 及降鈣素共同調節。
  • 腸道鈣吸收依賴 鈣結合蛋白（calcium-binding protein），其合成受骨化三醇（calcitriol）調節。
  • 腎臟對鈣的再吸收由 PTH 與骨化三醇加強。

Figure 35.3：維持血漿 Ca²⁺ 濃度的主要因素及藥物作用（PTH、calcitriol、降鈣素、鈣感知受體）

磷酸鹽代謝#

  • 磷酸鹽是核酸、ATP 及訊號磷酸化的重要成分。
  • 腸道磷吸收需要能量，受骨化三醇調節。
  • 骨中磷沉積（以羥基磷灰石形式）受 PTH 與骨化三醇影響；腎臟磷排泄受 PTH 抑制再吸收而增加。

骨代謝相關荷爾蒙#

副甲狀腺素（Parathyroid Hormone, PTH）#

  • 84 個胺基酸的單鏈多肽，是血鈣調節的核心荷爾蒙。
  • 主要作用：動員骨鈣、促進腎臟鈣再吸收、刺激腎臟合成骨化三醇。
  • 血鈣下降時 PTH 分泌增加，血鈣升高時透過鈣感知受體（calcium-sensing receptor，G 蛋白偶聯受體）抑制分泌。
  • 矛盾效應：小劑量間歇性給予 PTH，反而刺激成骨細胞活性、促進骨形成。

PTH 的矛盾性促骨形成效應，是以特立帕肽（teriparatide）治療骨質疏鬆症的藥理學基礎。

維生素 D（Vitamin D）#

  • 包括膳食來源的麥角鈣化醇（ergocalciferol, D2）與皮膚在紫外線照射下合成的膽鈣化醇（cholecalciferol, D3）。
  • D3 在肝臟轉化為骨化二醇（calcifediol, 25-OH-D3），再在腎臟轉化為最具活性的骨化三醇（calcitriol, 1,25-(OH)₂-D3）。
  • 骨化三醇的合成受 PTH 調節，並有負回饋機制。
  • 主要作用：促進腸道鈣與磷吸收、動員骨鈣、促進腎小管鈣再吸收；亦可促進蝕骨細胞成熟與刺激骨鈣素合成。

Figure 35.4：維生素 D 內分泌系統的作用摘要與藥物作用位點（ergocalciferol、cholecalciferol、calcitriol）

雌激素（Oestrogen）#

  • 停經前在維持骨完整性方面扮演重要角色。
  • 抑制招募蝕骨細胞的細胞激素，對抗 PTH 的溶骨作用。
  • 促進成骨細胞增殖、增加 TGF-β 與骨形態生成蛋白（BMPs）的產生，並抑制細胞凋亡。
  • 停經後雌激素下降是骨質疏鬆症（osteoporosis） 最常見原因之一。

降鈣素（Calcitonin）#

  • 甲狀腺濾泡旁 C 細胞分泌的肽類荷爾蒙。
  • 直接結合蝕骨細胞受體，抑制蝕骨細胞活性，減少骨鈣動員。
  • 亦可減少腎小管對鈣與磷酸鹽的再吸收，整體效果為降低血鈣。

其他荷爾蒙#

  • 糖皮質素（glucocorticoids）：生理濃度為成骨細胞分化所需；藥理濃度則抑制成骨細胞活性、可能刺激蝕骨細胞，導致骨質疏鬆症（如 Cushing 症候群或長期類固醇治療的副作用）。
  • 甲狀腺素（thyroxine）：促進蝕骨細胞活性，甲狀腺機能亢進症可致骨質疏鬆症。

骨骼疾病#

  • 骨質疏鬆症（osteoporosis）：骨量減少合併微結構破壞，最常見原因為停經後雌激素缺乏與老化。估計英格蘭及威爾斯約半數 50 歲以上女性將因此發生骨折。
  • 骨質軟化症／佝僂病（osteomalacia/rickets）：骨礦化缺陷，主要因維生素 D 缺乏所致。
  • 佩吉特氏病（Paget’s disease）：骨吸收與重塑過程的異常扭曲。

骨骼疾病用藥#

雙磷酸鹽（Bisphosphonates）#

雙磷酸鹽是焦磷酸鹽（pyrophosphate）的酶解抵抗性類似物，能在骨基質中形成緊密複合物，在蝕骨細胞吸收骨質時釋放，使蝕骨細胞暴露於高濃度藥物。

作用機制（分兩類）：

  • 第一代（如 etidronate）：代謝為 ATP 類似物，在蝕骨細胞內累積，促進蝕骨細胞凋亡。
  • 含氮第二代（如 alendronate、risedronate、ibandronate、zoledronate）：干擾蝕骨細胞細胞膜蛋白的異戊二烯化（prenylation），阻止細胞膜錨定，效力大幅提升。

Figure 35.5：雙磷酸鹽的結構——以氧原子取代焦磷酸鹽使其具酶解抵抗性，加入含氮側鏈可改變作用機制並大幅提升效力

藥動學：

  • 口服吸收差，約 50% 沉積於骨礦化部位，可在骨中滯留數月至數年。
  • 需空腹服用，食物（尤其牛奶）會進一步降低吸收。

不良反應：胃腸道不適（消化性潰瘍、食道炎）；靜脈注射（尤其 zoledronate）可能導致下頜骨壞死（osteonecrosis of the jaw）。

Alendronate 為口服首選，可每日或每週給藥；Zoledronate 每年靜脈輸注一次。

雌激素相關化合物#

  • 荷爾蒙替代療法（HRT）：補充雌激素可改善停經後骨質疏鬆症，但有全身性作用。
  • 選擇性雌激素受體調節劑（SERM），代表藥物 雷洛昔芬（raloxifene）：
    • 對骨骼有雌激素促效作用（刺激成骨、抑制蝕骨）
    • 對乳腺與子宮為拮抗作用
    • 口服生物利用度約 2%，半衰期約 32 小時
    • 不良反應：熱潮紅、腿部痙攣、血栓栓塞

副甲狀腺素與特立帕肽（Teriparatide）#

**特立帕肽（teriparatide）**為重組人類 PTH 的第 1–34 肽段，是目前主要的合成代謝藥物：

  • 透過 PTH1 受體（G 蛋白偶聯受體）促進成骨細胞增殖、活化並抑制其凋亡。
  • 皮下注射，每日一次。
  • 療程結束後應接續雙磷酸鹽治療，以防骨量再度流失。
  • 不良反應：噁心、頭暈、短暫性高鈣血症、體位性低血壓。

雷奈酸鍶（Strontium Ranelate）#

  • 雙重機制：同時抑制骨吸收並刺激骨形成。
  • 鍶原子吸附於羥基磷灰石晶體，逐漸取代鈣而長期存留骨中。
  • 耐受性良好，可作為雙磷酸鹽的替代選擇。

維生素 D 製劑#

主要製劑包括：麥角鈣化醇（ergocalciferol）、骨化三醇（calcitriol）、阿法骨化醇（alfacalcidol）。

臨床適應症：

  • 維生素 D 缺乏所致佝僂病、骨質軟化症
  • 甲狀旁腺功能低下引起的低鈣血症
  • 慢性腎衰竭的骨營養不良（因腎臟無法合成骨化三醇）

過量維生素 D 會導致高鈣血症（hypercalcaemia），鈣鹽沉積於腎臟可引起腎衰竭與腎結石。治療期間需監測血鈣濃度。

降鈣素製劑#

主要製劑為沙卡托寧（salcatonin，合成鮭魚降鈣素），可皮下、肌肉注射或鼻腔給藥。

  • 血漿半衰期 4–12 分鐘，作用持續數小時。
  • 不良反應：噁心、嘔吐、臉部潮紅。
  • 臨床用途：高鈣血症、Paget 氏病（緩解疼痛）、停經後骨質疏鬆症（常與其他藥物合用）。

鈣鹽（Calcium Salts）#

  • 口服製劑：葡萄糖酸鈣（calcium gluconate）、乳酸鈣（calcium lactate）
  • 靜脈注射：葡萄糖酸鈣用於急性低鈣血症搶救
  • 碳酸鈣（calcium carbonate）可作為制酸劑並結合腸道中磷酸鹽，用於高磷血症

靜脈鈣劑在使用強心配糖體（cardiac glycosides）的患者中需特別謹慎（會加重毒性）。

擬鈣劑（Calcimetics）#

擬鈣劑可增強副甲狀腺鈣感知受體對血鈣的敏感性，從而抑制 PTH 分泌、降低血鈣。

  • 第一型：受體促效劑（無機/有機陽離子），不用於臨床。
  • 第二型：變構活化劑，代表藥物 西那卡塞（cinacalcet），用於治療原發性或繼發性副甲狀腺功能亢進症（hyperparathyroidism）。

潛在新療法#

深入理解骨重塑機制已開啟多個新藥開發方向：

  • RANKL 抑制劑：單株抗體 denosumab（已進入臨床試驗），可阻斷 RANKL–RANK 交互作用
  • 組織蛋白酶 K 抑制劑（cathepsin K inhibitors）：如 odanacatib，直接抑制蝕骨細胞的骨吸收酵素
  • 重組人類 OPG（r-OPG）：作為誘餌受體阻斷 RANKL，用於 Paget 氏病

Denosumab 在停經後骨質疏鬆症婦女中已證實能有效降低骨折風險（FREEDOM Trial, 2009）。

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