本章說明女性與男性生殖系統的內分泌控制機制，並以此為基礎介紹性激素補充、避孕、不孕治療、分娩處置及勃起功能障礙相關藥物。

生殖的內分泌控制#

女性生殖系統的神經內分泌調控#

• 促性腺激素釋放激素（gonadotrophin-releasing hormone, GnRH）：由下視丘肽能神經元以脈衝式（約每小時一次）分泌，刺激前腦垂體釋放 FSH 與 LH。
• 卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone, FSH）：促進一批小卵泡發育；FSH 也是刺激卵巢分泌**雌激素（oestrogen）**的主要激素。
• 黃體生成素（luteinising hormone, LH）：在週期中段引發排卵，並控制後續**黃體素（progesterone）**的分泌。

月經週期概要：

• 濾泡期（follicular phase）：雌激素驅動子宮內膜增殖，子宮頸分泌鹼性（pH 8–9）富含蛋白質與碳水化合物的黏液，利於精子進入。
• 排卵：月經週期第 14 天，持續高濃度的內源性雌激素使腦垂體對 GnRH 更敏感，引發 LH 中期大量分泌，導致葛拉夫氏卵泡（Graafian follicle）破裂排卵。
• 黃體期（luteal phase）：LH 刺激破裂的卵泡細胞增生為黃體（corpus luteum），分泌黃體素，使子宮內膜進入分泌期，適合受精卵著床；同時子宮頸黏液變得黏稠、偏酸、不利精子。
• 月經：若未受孕，黃體素停止分泌，觸發月經。若著床成功，絨毛膜（chorion）分泌人類絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin, HCG）維持子宮內膜；之後胎盤持續分泌多種激素（促性腺激素、黃體素、雌激素）。

男性生殖系統的神經內分泌調控#

• FSH 維持精細管完整性，並透過**賽托利細胞（Sertoli cells）**支持精子生成。
• LH（男性亦稱 ICSH，interstitial cell-stimulating hormone）刺激**萊迪希細胞（Leydig cells）**分泌睪固酮（testosterone）。
• 睪固酮負責青春期後男性次級性徵發育、精子成熟，並以負回饋調控腦垂體對 GnRH 的敏感度。
• 睪固酮在大多數標靶組織中由 5α-還原酶轉化為活性代謝物**雙氫睪固酮（dihydrotestosterone）**才發揮作用。

影響生殖功能的藥物#

雌激素（Oestrogens）#

三種內源性雌激素（效力依序）：雌二醇（oestradiol）> 雌酮（oestrone）> 雌三醇（oestriol）。

作用機制： 與核受體（ERα、ERβ）結合，調控基因轉錄。部分快速血管作用（如 17-β-雌二醇的急性血管擴張）可能透過膜受體介導，由一氧化氮（nitric oxide）媒介。

藥理效應依給藥時的性成熟狀態而異：

代謝作用： 升高高密度脂蛋白（HDL）、增強血液凝固性（劑量相關，增加血栓栓塞風險）。

不良反應：

• 乳房脹痛、噁心、嘔吐、食慾不振
• 水鈉滯留導致水腫
• 增加血栓栓塞風險
• 若單獨使用（未與黃體素合用）可導致子宮內膜增生
• 妊娠期給予可致後代生殖器異常（如己烯雌酚 diethylstilbestrol 的歷史教訓）

雌激素受體調節劑（Oestrogen Receptor Modulators）#

• 雷洛昔芬（raloxifene）：選擇性雌激素受體調節劑（SERM），對乳房與子宮呈抗雌激素作用，對骨骼、脂質代謝與血液凝固呈雌激素樣作用；用於停經後骨質疏鬆的預防與治療，並可降低雌激素受體陽性乳癌發生率（效果近似他莫昔芬，但不良事件更少）。
• 他莫昔芬（tamoxifen）：對乳腺組織有抗雌激素作用；對血脂、子宮內膜、骨骼有雌激素樣作用；用於雌激素依賴性乳癌。

抗雌激素（Antioestrogens）#

• 氯米芬（clomiphene）：在腦垂體抑制雌激素結合，阻斷負回饋，導致 GnRH 及促性腺激素分泌增加，誘發排卵；用於治療因排卵不足所致的不孕，雙胞胎較常見。

黃體素（Progestogens）#

兩大類合成黃體素：

1. 天然黃體素衍生物：羥黃體素（hydroxyprogesterone）、甲羥黃體素（medroxyprogesterone）、地屈孕酮（dydrogesterone）等。天然黃體素口服後在肝臟幾乎完全代謝失活，多需注射或陰道給藥。
2. 睪固酮衍生物：炔諾酮（norethisterone）、左炔諾孕酮（norgestrel）、乙諾孕酮（ethynodiol）；部分具輕度雄激素活性。第三代黃體素（如地索高諾酮 desogestrel、孕二烯酮 gestodene）雄激素活性較低，但靜脈血栓栓塞風險略高。

不良反應： 痤瘡、水腫、體重變化、抑鬱、性慾改變、突破性出血、血栓栓塞風險增加。

臨床用途： 避孕（聯合或單用）、HRT 中保護子宮內膜、子宮內膜異位症。

抗黃體素（Antiprogestogens）#

• 米非司酮（mifepristone）：黃體素受體部分促效劑，使子宮對前列腺素更敏感；口服，血漿半衰期 21 小時；與前列腺素類似物（如 gemeprost 或 misoprostol）聯用，可作為早期妊娠（≤63 天）的藥物流產替代方案。

更年期荷爾蒙補充療法（Postmenopausal HRT）#

更年期（自然或手術）後卵巢功能下降，雌激素水平下降。HRT 通常包含低劑量雌激素（周期性或持續性），並視子宮是否完整決定是否加入黃體素。

明確短期效益：

• 改善潮熱、陰道乾澀等雌激素缺乏症狀
• 預防及治療骨質疏鬆

已知風險（不支持長期使用的因素）：

• 週期性撤退性出血
• 若單用雌激素：增加子宮內膜癌風險
• 增加乳癌風險（與 HRT 使用時間相關，停藥 5 年後風險消失）
• 靜脈血栓栓塞風險約加倍

雌激素補充療法並不能降低冠心病風險（儘管曾有期待），也無證據顯示可延緩年齡相關認知功能下降。

給藥形式： 口服（conjugated estrogens、estradiol、estriol）、陰道給藥（estriol）、透皮貼片（estradiol）、皮下植入（estradiol）。**替勃龍（tibolone）**兼具雌激素、黃體素及輕度雄激素活性，可持續使用而無需周期性黃體素，避免撤退性出血。

雄激素（Androgens）#

**睪固酮（testosterone）**是主要天然雄激素，主要由睪丸間質細胞合成。

作用效應（依年齡/性別而異）：

• 青春期前男孩：若給予，導致骨骺提早閉合，最終身高低於預期。
• 青春期男性：次級性徵快速發育（體毛、聲音低沉）、肌肉增強、生長加速後骨骺閉合。
• 女性：「男性劑量」導致男性化；低劑量貼片（300 µg/day）可恢復正常女性血清睪固酮，改善卵巢切除後性功能障礙，無不良反應。

不良反應： 促性腺激素分泌受抑（導致不孕）、水鈉滯留、痤瘡、兒童骨骺早閉、女性男性化。

蛋白同化類固醇（Anabolic Steroids）#

化學修飾的雄激素（如 nandrolone），增強蛋白質合成與肌肉發育，但臨床療效令人失望；常被運動員濫用。高劑量可導致膽汁淤積性黃疸、肝臟腫瘤及冠心病風險升高。

抗雄激素（Antiandrogens）#

• 賽普龍（cyproterone）：黃體素衍生物；雄激素受體部分促效劑，競爭雙氫睪固酮的結合位點，亦抑制下視丘促性腺激素合成；用於前列腺癌輔助治療、男性性早熟、女性男性化與痤瘡。
• 氟他胺（flutamide）：非類固醇抗雄激素；與 GnRH 聯用治療前列腺癌。
• 非那雄胺（finasteride）：抑制 5α-還原酶，阻止睪固酮轉化為雙氫睪固酮（後者對前列腺雄激素受體親和力更高）；口服吸收良好，半衰期約 7 小時；用於良性前列腺增生（但 α1 腎上腺受體拮抗劑效果更好，手術仍是首選）。

GnRH 促效劑與拮抗劑#

GnRH 是一種十肽，控制腦垂體 FSH 和 LH 的分泌。合成 GnRH 稱為 gonadorelin；類似物包括 buserelin、leuprorelin、goserelin、nafarelin（效力為內源性 GnRH 的 200 倍）。

持續給藥 → 先短暫刺激，後因受體下調而抑制促性腺激素（化學去勢）

持續給藥的臨床用途：

• 前列腺癌、乳癌（性激素依賴性腫瘤）
• 子宮內膜異位症（endometriosis）
• 大型子宮肌瘤
• 試管嬰兒（IVF）前抑制內源性 FSH/LH，再給予外源性 FSH/HCG 誘導排卵

不良反應（女性）： 低雌激素症狀（潮熱、陰道乾燥、骨質流失）。注意： 開始治療時促性腺激素短暫升高，可能加重前列腺癌骨轉移疼痛，應先給予雄激素受體拮抗劑。

達那唑（Danazol）#

合成類固醇，抑制促性腺激素分泌（尤其抑制週期中段 LH 峰），降低卵巢雌激素合成；在男性降低雄激素合成及精子生成；具雄激素活性。用於子宮內膜異位症、乳腺發育不良、男性乳腺發育及遺傳性血管性水腫。不良反應多且較為顯著，且會使女性男性化。

促性腺激素及類似物（Gonadotrophins）#

FSH、LH 及 HCG 均為糖蛋白。製劑來源：

• HCG：提取自孕婦尿液
• 人類更年期促性腺激素（hMG）：提取自停經婦女尿液，含 FSH 與 LH 混合物
• 重組 FSH（follitropin） 與 重組 LH（lutropin）

臨床用途： 治療腦下垂體功能低下或克洛米芬失敗所致的排卵功能障礙；IVF 取卵；男性低促性腺激素性性腺功能低下所致少精症。

避孕藥物#

口服避孕藥（Oral Contraceptives）#

複合避孕藥（The Combined Pill）#

含雌激素（主要為 ethinylestradiol，20–50 µg）+ 黃體素；連續服用 21 天後停藥 7 天，引發撤退性出血。

作用機制：

• 雌激素抑制 FSH 釋放，抑制卵泡發育
• 黃體素抑制 LH 釋放，防止排卵；使子宮頸黏液不利精子通過
• 兩者共同改變子宮內膜，阻礙著床

常見不良反應：

• 體重增加（水腫或合成代謝效應）
• 輕度噁心、潮熱、頭暈、抑鬱、易怒
• 皮膚問題（痤瘡、色素沉著）
• 停藥後不同程度的暫時性停經

嚴重不良效應（較少見）：

• 少數女性出現可逆性高血壓（需監測血壓）
• 血栓栓塞風險：第二代藥物約 15 例/10 萬用藥人·年；第三代（desogestrel、gestodene）約 25 例/10 萬人·年（仍遠低於妊娠風險）

複合避孕藥有助於減少月經不規則、缺鐵性貧血、經前症候群及良性乳腺疾病，並降低卵巢癌與子宮內膜癌風險。

藥物交互作用： 代謝受肝臟細胞色素 P450 酶影響；酶誘導劑（rifampicin、rifabutin、carbamazepine、phenytoin）可加速清除，導致避孕失敗；廣效抗生素（如 amoxicillin）可透過干擾腸道菌群及雌激素腸肝循環而降低效力。

單一黃體素避孕藥（The Progestogen-Only Pill）#

• 含 norethisterone、levonorgestrel 或 ethynodiol，每日連續服用（不停藥）。
• 作用機制主要是使子宮頸黏液不利精子通過，另部分阻礙著床。
• 避孕效果不如複合避孕藥可靠，漏服即可能受孕。
• 月經不規則（尤其不規則出血）常見。適用於雌激素禁忌的女性。

其他避孕方式#

• 事後避孕（postcoital/emergency contraception）：左炔諾孕酮（levonorgestrel）單用或與雌激素合用，性行為後 72 小時內服用並於 12 小時後重複；噁心嘔吐常見。放置子宮內裝置（IUD）效果更佳，可於性行為後 5 天內使用。
• 長效單一黃體素避孕：甲羥黃體素（medroxyprogesterone）肌肉注射；左炔諾孕酮皮下埋植（緩釋 5 年）；左炔諾孕酮子宮內系統（有效 3–5 年）。月經不規則與頭痛常見。

子宮相關藥物#

子宮運動生理#

• 子宮肌肉自律性收縮，底部肌細胞充當節律點。
• 雌激素（由黃體素增強）使子宮肌細胞過極化，抑制妊娠早期收縮。
• 妊娠末期收縮重啟，且逐漸增強協調，最終完成分娩。
• 腎上腺素（作用於 β2 受體）抑制收縮；正腎上腺素（作用於 α 受體）促進收縮。

子宮收縮藥（Myometrial Stimulants）#

催產素（Oxytocin）#

神經垂體激素，宮頸擴張與吸吮可促進其釋放；雌激素誘導催產素受體合成，使足月子宮對其高度敏感。

臨床效應：

• 緩慢靜脈輸注 → 從子宮底到宮頸的規律協調收縮，收縮間期完全放鬆
• 大劑量 → 收縮頻率加快，放鬆不完全
• 極大劑量 → 持續收縮，干擾胎盤血流，導致胎兒窘迫甚至死亡
• 促進乳腺肌上皮細胞收縮（泌乳反射）
• 弱抗利尿作用，可能導致水滯留

給藥： 靜脈輸注（最常用）或肌肉注射；在肝腎及胎盤催產素酶中滅活。

不良反應： 劑量相關性低血壓（血管擴張 + 反射性心搏過速）、低鈉血症（抗利尿效應）。

麥角新鹼（Ergometrine）#

來自麥角（Claviceps purpurea）的生物鹼；於 1935 年分離。

• 收縮子宮，對已收縮子宮效果相對有限；若子宮不當鬆弛則引發強烈收縮，減少胎盤剝離面出血。
• 另有中度血管收縮作用。
• 作用機制未完全闡明，可能部分透過 α 腎上腺受體與 5-HT 受體。
• 可口服、肌肉或靜脈注射；起效極快，效果持續 3–6 小時。
• 不良反應： 嘔吐（dopamine D2 受體效應）、高血壓、視力模糊、頭痛，偶有冠狀動脈痙攣（心絞痛）。

前列腺素（Prostaglandins）#

子宮內膜與子宮肌層富含前列腺素合成能力，尤以月經週期增殖期為甚。

• PGE2 及 PGF2α 收縮妊娠與非妊娠子宮，同時使宮頸軟化；妊娠期子宮對前列腺素的敏感性逐漸升高。
• 前列腺素在**痛經（dysmenorrhoea）與月經過多（menorrhagia）**中扮演重要角色：NSAIDs（環氧酶抑制劑）可有效緩解兩者症狀。

產科用途製劑：

• 地諾前列酮（dinoprostone，PGE2）：陰道凝膠/栓劑或宮外途徑溶液，用於宮頸成熟與誘導分娩；宮外途徑亦用於中期妊娠治療性引產。
• 卡前列素（carboprost，15-methyl PGF2α）：深部肌肉注射，用於產後出血（ergometrine 無效時）。
• gemeprost 或 misoprostol（PGE1 類似物）：陰道給藥；與米非司酮聯用可降低所需劑量並減少不良反應。

前列腺素作為墮胎藥使用時，約 50% 患者出現子宮疼痛、噁心嘔吐。Dinoprost 若進入循環可引發心血管衰竭。靜脈輸注處可能發生靜脈炎。

子宮鬆弛藥（Myometrial Relaxants）#

• 選擇性 β2 受體促效劑（如 ritodrine、salbutamol）：用於延緩早產（22–33 週），可爭取 48 小時為新生兒肺成熟打類固醇；超過 48 小時風險（尤其肺水腫）超過效益。
• 阿托西班（atosiban）：催產素受體拮抗劑，靜脈注射後輸注，最多不超過 48 小時；不良反應包括血管擴張、噁心嘔吐及高血糖症。
• 環氧酶抑制劑（如 indomethacin）可抑制分娩，但可能導致胎兒腎功能障礙及動脈導管延遲閉合，故一般不用。

勃起功能障礙（Erectile Dysfunction）#

勃起依賴血管舒張：陰莖動脈擴張 → 竇狀隙充血 → 靜脈壓閉 → 勃起。**一氧化氮（nitric oxide, NO）**是主要媒介，由 nitrergic 神經與內皮細胞釋放。

勃起功能障礙常見於中老年男性，常無確切器質性原因；許多治療藥物（抗精神病藥、抗憂鬱藥、降壓藥）也可影響勃起。

第五型磷酸二酯酶抑制劑（PDE5 Inhibitors）#

代表藥物： sildenafil、tadalafil、vardenafil

作用機制：

1. 性刺激 → nitrergic 神經釋放 NO → 平滑肌細胞中 cGMP 增加 → 蛋白激酶 G（PKG）活化 → 血管擴張
2. PDE5 會分解 cGMP → PDE5 抑制劑使 cGMP 濃度維持在高水平 → 增強性刺激引發的勃起反應（不會在無性刺激時引起勃起）

藥代動力學：

• Sildenafil：口服後 30–120 分鐘達峰，進食延遲吸收；由 CYP3A4 代謝，carbamazepine、rifampicin、barbiturates 可誘導其代謝（降低療效）；cimetidine、大環內酯類抗生素、imidazoline 抗黴菌藥、ritonavir、葡萄柚汁可抑制其代謝。
• Tadalafil：半衰期較 sildenafil 長，可提前更長時間服用。

不良反應： 低血壓、潮熱、頭痛（其他血管床擴張）；偶有視覺障礙（sildenafil 對視網膜 PDE6 有輕微作用），遺傳性視網膜退化患者禁用。

其他勃起功能障礙療法#

• 罌粟鹼（papaverine）（可與 phentolamine 合用）或 **PGE1（alprostadil）**海綿體內注射或尿道內給藥：對不懼注射的患者（如糖尿病患者）曾是重要選擇；不良反應包括陰莖異常勃起（priapism），需抽血及血管收縮劑（如 phenylephrine）處理。現多被口服 PDE5 抑制劑取代。