腦下垂體（pituitary gland）與腎上腺（adrenal gland）是合成及釋放荷爾蒙的重要器官，深刻影響幾乎所有細胞的生化與生理功能，也是理解眾多內分泌、抗發炎藥物作用的基礎。

腦下垂體#

腦下垂體由三個結構組成，源自兩種不同的胚胎前驅體：

• 前葉（anterior lobe） 與 中葉（intermediate lobe）：來自口腔黏膜的內胚層
• 後葉（posterior lobe）：來自神經外胚層

前葉（腺垂體，adenohypophysis）#

前葉含有多種特化細胞，各自分泌不同荷爾蒙：

前葉分泌受下視丘（hypothalamus）的**釋放因子（releasing factors）**調控，這些因子透過下視丘–垂體門脈系統（hypothalamic–hypophyseal portal system）傳遞至前葉。

負回饋路徑（negative feedback pathways）整合了下視丘、前葉與周邊內分泌腺的功能。周邊腺體分泌的荷爾蒙會同時回饋至下視丘與前葉，構成「長迴路」；前葉荷爾蒙直接作用於下視丘則構成「短迴路」。

下視丘的肽激素神經元本身也受中樞神經系統其他部位調控，相關神經傳導物質包括多巴胺（dopamine）、正腎上腺素（noradrenaline）、血清素（5-HT）及阿片肽（opioid peptides）。

下視丘荷爾蒙#

體制素（Somatostatin）#

• 14 個胺基酸殘基的胜肽
• 抑制前葉分泌生長激素（GH）與促甲狀腺素（TSH）
• 同時抑制胰島素、升糖素及多數腸胃荷爾蒙的釋放

臨床相關藥物：

• Octreotide（長效類似物）：治療類癌瘤（carcinoid tumours）及其他分泌荷爾蒙的腫瘤、肢端肥大症（acromegaly）、食道靜脈曲張出血
• Lanreotide：作用類似，亦用於甲狀腺腫瘤

Octreotide 的副作用包括注射部位疼痛、腸胃不適、膽結石及飯後高血糖；少數案例報告急性肝炎或胰臟炎。

生長激素釋放因子（GHRF, Growth Hormone-Releasing Factor）#

• 40–44 個胺基酸殘基的胜肽
• 類似物 sermorelin 可靜脈、皮下或鼻腔給藥，用於診斷生長激素分泌能力

促甲狀腺素釋放素（TRH, Thyrotrophin-Releasing Hormone）#

• 合成製劑為 protirelin，靜脈注射後可使血漿 TSH 上升
• 用於診斷甲狀腺疾病（甲亢患者反應遲鈍，甲低患者反應增強）

促腎上腺皮質素釋放因子（CRF, Corticotrophin-Releasing Factor）#

• 釋放 ACTH 與 β-腦內啡（β-endorphin）
• 與抗利尿激素（ADH，即精氨酸加壓素，arginine-vasopressin）具協同作用
• 糖皮質素（glucocorticoids）可抑制其作用與釋放
• 合成製劑用於評估垂體分泌 ACTH 的能力，以及庫欣氏症候群（Cushing’s syndrome）治療後的功能評估

促性腺素釋放素（GnRH, Gonadotrophin-Releasing Hormone）#

• 十胜肽，同時釋放 FSH 與 LH
• 製劑 gonadorelin 主要用於治療不孕症

前葉荷爾蒙#

生長激素（Growth Hormone, GH / Somatotrophin）#

調節：

• 受 GHRF 促進、體制素抑制，以脈衝方式分泌
• 胰島素樣生長因子（IGF-1, insulin-like growth factor-1）由肝臟釋放後，可刺激體制素分泌，形成負回饋
• 深度睡眠是強力的分泌刺激，尤其在兒童期

作用：

• 刺激正常生長，與甲狀腺、性腺及腎上腺皮質荷爾蒙協同作用
• 誘導肝臟產生 IGF（又稱 somatomedins），媒介大部分合成代謝效應
• 促進胺基酸攝取與蛋白質合成（尤其骨骼肌）、影響長骨骺板軟骨生長

臨床應用與相關疾病：

• 生長激素缺乏（腦下垂體矮小症 pituitary dwarfism）：使用 somatropin（重組人類 GH）皮下注射，每週 6–7 次
• 透納氏症候群（Turner’s syndrome）、慢性腎功能不全：可用 GH 治療
• 巨人症（gigantism）（兒童 GH 過多）與 肢端肥大症（acromegaly）（成人 GH 過多，多因垂體良性腫瘤）：可使用 bromocriptine、octreotide 或 pegvisomant（高度選擇性 GH 受體拮抗劑）

過去 GH 由人類屍體取得，導致克雅氏病（Creutzfeldt–Jakob disease，普里昂蛋白介導的神經退化疾病）傳播；現已改用重組 DNA 技術製造。

• mecasermin（重組人類 IGF-1）：用於因缺乏 IGF-1 導致生長遲緩的兒童

催乳素（Prolactin）#

調節：

• 受下視丘持續性抑制，抑制介質為多巴胺（作用於 D2 受體）
• 哺乳（suckling）是主要的分泌刺激
• 雌激素促進催乳素分泌並增加泌乳素細胞數目
• 多巴胺拮抗劑（如抗精神病藥）可強力促進分泌

作用：

• 控制乳汁分泌；分娩後雌激素濃度下降，催乳素上升，啟動哺乳
• 抑制促性腺素釋放，造成哺乳期不排卵（天然避孕機制）
• 在妊娠期促進乳腺增生與分化

臨床藥物：

• Bromocriptine（多巴胺受體促效劑）：口服，用於高催乳素血症（hyperprolactinaemia）、催乳素分泌瘤（prolactinoma）、預防哺乳、帕金森病及肢端肥大症
• Cabergoline、quinagolide：作用類似

促腎上腺皮質素（ACTH, Adrenocorticotrophic Hormone）#

• 39 個胺基酸殘基的胜肽，由前驅蛋白 POMC（pro-opiomelanocortin）裂解而來
• 調控腎上腺皮質糖皮質素的合成與釋放

作用（在腎上腺皮質）：

1. 數分鐘內刺激糖皮質素合成與釋放
2. 對腎上腺皮質細胞有滋養作用；長期糖皮質素治療會因抑制 ACTH 分泌而導致腎上腺萎縮

臨床藥物：

• Tetracosactide（合成多胜肽，含 ACTH 前 24 個 N 端殘基）：主要用於診斷腎上腺皮質功能不全
• 血漿 ACTH 濃度被糖皮質素降低，是**地塞米松抑制試驗（dexamethasone suppression test）**的依據

黑色素細胞刺激素（MSH, Melanocyte-Stimulating Hormone）#

• α-、β-、γ-MSH 與 ACTH 結構相似，同源自 POMC
• 統稱黑色素皮質素（melanocortins），刺激黑色素生成，影響毛髮及膚色
• 作用於 5 種黑色素皮質素受體（MC1–5），均為 G 蛋白偶聯受體

α-MSH 具有抗發炎與退燒活性，可抑制 IL-1β 和 TNF-α 釋放，並減少嗜中性球浸潤；MC1 與 MC3 受體介導其免疫調節效應。

後葉（神經垂體，Neurohypophysis）#

後葉主要由下視丘視上核（supraoptic nucleus）與室旁核（paraventricular nucleus）神經元的末梢組成，胜肽在下視丘合成後沿軸突運輸至後葉儲存，再釋放入血流。

抗利尿激素（ADH, Antidiuretic Hormone / Vasopressin）#

受體：

• V2 受體：腎臟遠端腎小管與集尿管，促進 aquaporin（水通道蛋白）插入，增加水的再吸收
• V1 受體：血管平滑肌，引起血管收縮（需較高濃度）
• V3 受體：前葉，促進 ACTH 分泌

促進分泌的刺激：血漿滲透壓升高（引發渴感）、血容量減少（低血容量）、血管緊張素 II（angiotensin II）

相關疾病：

• 尿崩症（diabetes insipidus）：ADH 分泌減少或腎臟對 ADH 反應降低，產生大量稀釋尿液
• 不適當 ADH 分泌症候群（SIADH）：見於某些肺癌或頭部外傷患者

藥物交互作用：NSAIDs 與卡馬西平（carbamazepine）增強 ADH 效應；鋰（lithium）、秋水仙素（colchicine）、長春花生物鹼（vinca alkaloids）減弱 ADH 效應。

臨床製劑：

靜脈注射 vasopressin 可能引起冠狀動脈痙攣與心絞痛；選用鼻腔給藥可降低此風險。

腎上腺皮質（Adrenal Cortex）#

腎上腺由內部的髓質（medulla）（分泌兒茶酚胺）與外部的皮質（cortex）（分泌腎上腺固醇）組成。皮質由外而內分三層：

• 球狀帶（zona glomerulosa）：分泌鹽皮質素（mineralocorticoids）
• 束狀帶（zona fasciculata）：分泌糖皮質素（glucocorticoids）
• 網狀帶（zona reticularis）：分泌性激素（主要為雄激素）

糖皮質素（Glucocorticoids）#

人類主要的糖皮質素為氫化可體松（hydrocortisone，又稱 cortisol）。

分泌調節：

• ACTH 促進合成，以脈衝方式釋放，具晝夜節律（清晨濃度最高，夜間最低）
• HPA 軸（下視丘–垂體–腎上腺軸）中，糖皮質素對 CRF 與 ACTH 的分泌形成負回饋

生物合成與抑制藥物：

• 前驅物為膽固醇（cholesterol）；ACTH 調控限速步驟（膽固醇 → 孕烯醇酮）
• Metyrapone：抑制 C11 的 β-hydroxylation，阻斷氫化可體松合成，可用於庫欣氏症候群診斷與治療
• Trilostane：抑制 3β-脫氫酶，用於庫欣氏症候群與原發性高醛固酮血症
• Aminoglutethimide、ketoconazole（高劑量）：抑制類固醇生成

作用機制#

糖皮質素與細胞內**糖皮質素受體（glucocorticoid receptor, GR）**結合，受體屬核受體超家族（nuclear receptor superfamily）。主要透過四種機制調控基因轉錄（見 transactivation、transrepression、Fos/Jun、NF-κB 路徑）。

配體結合的受體也可在細胞質中觸發快速非基因體效應（non-genomic effects），包括促進 annexin-1（annex-A1）釋放，數秒內即可抑制白血球遷移，不需等待蛋白質合成。

代謝效應#

• 醣類：減少葡萄糖攝取與利用，促進糖質新生（gluconeogenesis），導致高血糖傾向
• 蛋白質：促進分解，抑制合成，可導致肌肉萎縮
• 脂質：對兒茶酚胺的脂解反應具「允許效應（permissive effect）」，長期大量使用導致體脂重新分布（庫欣氏體態）
• 鈣：降低腸道鈣吸收，增加腎臟鈣排泄，可導致骨質疏鬆

抗發炎與免疫抑制效應#

糖皮質素是最強效的抗發炎藥物，抑制急性發炎的早期反應（紅、熱、痛、腫）與慢性發炎的後期修復，逆轉幾乎所有類型的發炎反應。

對炎症細胞的作用：

• 降低嗜中性球（neutrophils）從血管逸出及活化
• 降低 T 細胞整體活化，使免疫反應從 Th1 偏向 Th2
• 降低纖維母細胞功能，減少膠原蛋白合成，抑制癒合修復
• 抑制破骨細胞（osteoclast）活化，減少骨質流失

對炎症介質的作用：

• 抑制 COX-2 表現，減少前列腺素生成
• 降低多種細胞激素（IL-1, IL-2, IL-6, TNF-α 等）轉錄
• 降低誘導型一氧化氮合酶（inducible NOS）表現
• 增加抗發炎因子（如 IL-10、annexin-1）合成

糖皮質素在抑制有害發炎的同時，也會抑制對感染的保護性防禦反應，因此在感染情境下須謹慎使用。

不良反應#

長期或大劑量使用時：

• 感染風險增加：機會性感染可能危及生命；吸入性糖皮質素可引起口腔念珠菌感染
• 庫欣氏症候群（Cushing’s syndrome）：月亮臉、水牛肩、紫紋、肌肉萎縮

• 骨質疏鬆（osteoporosis）：長期療法的主要限制之一，可致股骨頭壞死
• 高血糖，可進展為糖尿病
• 肌肉萎縮與近端肌力下降
• 兒童生長抑制（治療超過 6 個月）
• 中樞神經系統效應：欣快感、憂鬱或精神症狀

長期療法後不可突然停藥，需逐步減量，否則可能發生急性腎上腺皮質功能不全。腎上腺功能完全恢復通常需 2 個月，有時長達 18 個月以上。

藥物動力學#

• 以脂溶性小分子形式擴散入細胞
• 氫化可體松血漿半衰期約 90 分鐘，但生物效應潛伏期 2–8 小時
• Cortisone 與 prednisone 為前藥，分別在體內轉化為 hydrocortisone 與 prednisolone
• 內源性糖皮質素與**皮質類固醇結合球蛋白（CBG, corticosteroid-binding globulin）**及白蛋白結合（結合型無活性）

常用系統性藥物比較（以 hydrocortisone 為基準）：

鹽皮質素（Mineralocorticoids）#

主要內源性鹽皮質素為醛固酮（aldosterone），由球狀帶分泌。

調節：

• 主要受血漿電解質組成與**血管緊張素 II（angiotensin II）**調控
• 低血鈉或高血鉀可直接刺激球狀帶分泌醛固酮
• ACTH 對鹽皮質素生成的影響甚小

作用機制：

• 與細胞內鹽皮質素受體結合，促進轉錄與轉譯，增加遠端腎小管頂端膜的鈉通道數量及基底外側膜的 Na⁺-K⁺-ATPase 數量
• 促進 Na⁺ 再吸收，K⁺ 與 H⁺ 排泄增加

11β-羥類固醇脫氫酶（11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2）可在鹽皮質素敏感組織（如腎臟）中將 hydrocortisone 轉化為無活性的 cortisone，防止糖皮質素非特異地活化鹽皮質素受體。此酵素被carbenoxolone（甘草提取物）抑制，長期使用可產生類似 Conn 氏症候群的表現。

相關疾病：

• 高醛固酮血症：Conn 氏症候群（原發性）或繼發性（腎病、肝硬化、心衰竭），引起 Na⁺ 與水瀦留、低鉀血症、高血壓
• 低醛固酮血症（如艾迪生氏病 Addison’s disease）：Na⁺ 流失、細胞外液容積下降、高鉀血症

臨床藥物：

• Fludrocortisone（口服）：鹽皮質素替代療法，常與糖皮質素合用
• Spironolactone：醛固酮競爭性拮抗劑，治療原發性或繼發性高醛固酮血症、難治性高血壓與心衰竭；副作用包括男性乳房發育（因有抗雄激素作用）
• Eplerenone：作用類似 spironolactone，副作用較少

糖皮質素療法的新方向#

現有糖皮質素抗發炎效果強，但代謝性副作用嚴重，研究方向包括：

• 解離性類固醇（dissociated steroids）：利用抗發炎（主要藉由基因下調，即 transrepression）與代謝效應（主要藉由 transactivation）走不同分子路徑的特性，開發選擇性作用的化合物，目前尚未有重大突破
• **組蛋白去乙醯酶（histone deacetylase）**抑制劑操控：試圖選擇性影響基因上調路徑
• 受體活化動態（receptor activation dynamics）：不同配體與受體結合方式不同，可能改變轉錄及其他效應的特性