概論#

肥胖（obesity） 是全球日益嚴重的健康問題，已在部分國家達到流行病規模。體脂肪代表儲存的能量，當調控能量平衡的恆定機制失調或超載，肥胖便會發生。本章涵蓋：

• 食慾與體重的內源性調節
• 肥胖的健康影響與病理生理學
• 目前核准用於治療肥胖的藥物，以及未來的藥理治療展望

肥胖的定義#

若「理想體重」是使壽命最大化的體重，則肥胖可定義為因體脂肪過多而對健康（進而影響壽命）造成不良影響的疾病。

衡量標準通常採用身體質量指數（body mass index, BMI），計算方式為 $W / h^2$（W = 體重 kg，h = 身高 m）。WHO 分類如下：

從能量角度另一個定義：肥胖是長期熱量攝取超過能量消耗的多因素能量平衡失調。

控制能量平衡的恆定機制#

節食的長期失敗率約達 90%，大多數節食者最終回到原本的體重，顯示體內存在維持特定「設定體重」的內在恆定系統，此機制每十年可將能量平衡精準調節到僅 0.17% 的誤差。

腸道與其他荷爾蒙在體重調節中的角色#

1950 年代，Kennedy 基於動物實驗提出脂肪組織釋放荷爾蒙作用於下視丘的假說。1994 年，Friedman 等人克隆了 ob 基因並鑑定其蛋白產物為瘦素（leptin）。

• ob/ob 小鼠（leptin 基因純合突變）會過度進食、活動量低下並發展為嚴重肥胖
• 給予重組瘦素後，其食物攝取與體重顯著下降
• 瘦素 mRNA 在脂肪細胞表現；糖皮質素、胰島素、雌激素促進其合成；β 腎上腺素受體促效劑則抑制其合成

除瘦素外，多種主要來自腸胃道（gastrointestinal, GI）的周邊荷爾蒙也參與飲食調控：

大多數腸道荷爾蒙具有**飽腹（satiety）或滿足（satiation）**作用（抑制性）；例外是 ghrelin——它促進飢餓感——以及主要反映長期能量狀態的瘦素。

控制體重與飲食行為的神經迴路#

下視丘（hypothalamus）是調控食慾與能量狀態的主要腦中樞，弓狀核（arcuate nucleus, ARC）是關鍵位點。ARC 包含兩群功能相反的神經元：

• 抑食性（anorexigenic）神經元：分泌 POMC 衍生胜肽（如 α-MSH）或 CART 衍生胜肽，抑制食慾、增加能量消耗
• 促食性（orexigenic）神經元：分泌神經胜肽 Y（neuropeptide Y, NPY）或 agouti 相關胜肽（agouti-related peptide, AgRP），促進食慾、減少能量消耗

訊號整合路徑：

• 瘦素濃度下降 → 活化促食性神經元 → 增加進食 + 促進脂肪合成與儲存
• 瘦素濃度上升 → 活化抑食性神經元 → 抑制進食 + 促進脂肪分解
• Ghrelin 也作用於 ARC 神經元；肥胖者進食後血中 ghrelin 不如正常人下降
• 單胺類（monoamines）如正腎上腺素、5-HT、多巴胺亦調節飽腹訊號

除下視丘外，核依伏（nucleus accumbens, NAc）調節飲食的「享樂（hedonic）」面向，內源性大麻素系統（endocannabinoid system）（CB1 受體）在此機制中具有重要作用。

能量消耗的調節#

能量消耗包含代謝、身體活動與**產熱（thermogenesis）**三個面向。

• 棕色脂肪（brown adipose tissue） 富含粒線體，由交感神經系統密集支配，是主要的產熱來源
• 解偶聯蛋白（uncoupling proteins, UCP）：UCP-1、-2、-3 使氧化磷酸化解偶聯，消耗能量產熱而非合成 ATP
• 寒冷暴露或瘦素可增加棕色脂肪中 UCP-1 的活性與量
• 正腎上腺素作用於 β₃ 腎上腺素受體，透過活化 PPARγ 轉錄因子進而活化 UCP-1 基因

進食的產熱效應可高達基礎代謝的 20–40%，對肥胖的發展可能具有部分保護作用。

肥胖作為健康問題#

流行病學#

• WHO 估計全球已有逾 16 億成人過重，其中約四分之一符合肥胖標準
• 已開發國家（美國、英國、歐洲）自 1980 年以來肥胖率增加近三倍；美國約 31%，許多工業化國家約 25%
• 全球逾 2200 萬五歲以下兒童估計已過重

健康風險#

肥胖雖少直接致命，但大幅提高多種疾病風險：

• 第 2 型糖尿病：BMI ≥ 35 kg/m² 者，發病風險是正常體重者的 93 倍
• 代謝症候群、高血壓、心血管疾病
• 睡眠呼吸中止症、消化問題
• 大腸、乳腺、攝護腺、膽囊、卵巢及子宮癌症
• 骨關節炎、高尿酸血症、男性性腺功能低下

病態肥胖（BMI > 40 kg/m²）與 25–35 歲年齡層 12 倍的死亡率增加相關（相較於同齡 BMI 20–25 kg/m² 者）。

人類肥胖的病理生理學#

食物攝取、節食與代謝適應#

• 典型肥胖患者在十年間平均增加約 20 kg，每日能量盈餘起初約 30–40 kcal
• 節食進入負能量平衡後，靜息代謝率下降，能量消耗減少
• 曾肥胖者即使減重後，維持正常體重所需的熱量仍低於從未肥胖者——此代謝適應是長期維持減重困難的主因

體力活動的作用#

Pima 印地安人分成兩群的自然觀察提供了有力例證：維持傳統勞動生活方式的墨西哥群體普遍偏瘦且第 2 型糖尿病發生率低；遷移至美國後採用現代生活方式的群體則平均重 26 kg，且早發性第 2 型糖尿病盛行率極高。

恆定調控失調#

• 肥胖者血漿瘦素往往高於正常人（非預期的低），原因是瘦素阻抗（leptin resistance），而非瘦素不足
• 可能原因：瘦素在循環中的運輸缺陷、進入 CNS 的轉運缺陷、下視丘瘦素受體缺陷、受體後訊號傳遞缺陷
• TNF-α 細胞激素在胰島素阻抗肥胖者的脂肪組織中增加
• 肌肉與脂肪的胰島素敏感性下降
• β₃ 腎上腺素受體功能下降，UCP-2 可能功能異常
• PPARα、β、γ 等核受體功能改變也可能促發肥胖

遺傳因素#

• 同卵與異卵雙胞胎大規模研究顯示，BMI 變異的 50–90% 可歸因於遺傳因素
• 已發現逾 170 個人類肥胖案例可追溯至 10 個不同基因的單基因突變
• 黑皮素 4（melanocortin 4, MC4）受體突變在肥胖患者中較常見（3–5%）
• 人類肥胖整體應視為多基因疾病，目前已有逾 600 個基因、標記與染色體區域被調查與肥胖的關聯

肥胖的藥理治療#

治療概述#

對抗肥胖的第一線武器是飲食控制與運動，但往往效果有限。外科手術（如胃繞道）的效果遠優於目前核准的藥物。

目前（截至書本出版時）在英國核准的藥物：

• 奧利司他（orlistat）：唯一核准藥物
• 西布曲明（sibutramine）：已因心血管安全疑慮遭歐洲藥品管理局（EMA）撤銷授權

西布曲明（Sibutramine）#

作用機制：抑制下視丘調控食物攝取部位的 5-HT 與正腎上腺素再攝取，增強飽腹感並可能增加交感神經系統介導的產熱。

療效：

• Meta 分析顯示治療一年後平均減重 4.6%，超過 10% 體重降幅的患者比例增加 15%
• 與生活方式調整合併使用時效果更佳

藥動學：口服吸收良好，廣泛首渡代謝，活性代謝物在肝臟滅活，85% 以非活性殘餘物隨尿液與糞便排出。

不良反應：

• 增加心跳速率與血壓——高血壓者禁忌（而肥胖者常合併高血壓）
• 口乾、便秘、失眠
• 藥物交互作用（如抗憂鬱藥）

奧利司他（Orlistat）#

作用機制：在腸道中與胃和胰臟脂肪酶活性位點的絲胺酸殘基不可逆結合，抑制酵素活性，阻止飲食脂肪分解為脂肪酸和甘油，使糞便脂肪排出量增加多達飲食脂肪的 30%。

療效：

• 配合低熱量飲食，可持續產生體重下降（Meta 分析：比安慰劑多減 2.9% 體重；12% 更多患者減重超過 10%）
• 可改善第 2 型糖尿病患者的代謝參數，降低瘦素濃度與血壓

藥動學：97% 由糞便排出（83% 未被吸收），僅極微量藥物或代謝物進入血液。

不良反應：

• 腹部絞痛、排氣帶有分泌物、糞便失禁、腸鳴
• 油性沾汙（oily spotting）
• 需補充脂溶性維生素
• 可能影響口服避孕藥及環孢素（ciclosporin）的吸收

奧利司他因安全性良好，已核准部分非處方藥（OTC）製劑用於體重控制。

新興治療方向#

目前有逾 150 種新型藥物在開發中，主要策略包括：

• 利用 GI 飽腹荷爾蒙：如 CCK、GLP-1 等神經內分泌訊號的作用或產生
• 調節 CNS 神經傳遞物：如 NPY 拮抗劑、黑皮素受體（MC4R）促效劑（MC4 受體突變在肥胖中常見）
• β₃ 腎上腺素受體促效劑：利用交感神經系統調控能量代謝（研究廣泛但尚未成功開發出可接受藥物）
• 大麻素系統：CB1 受體拮抗劑 rimonabant 曾引入臨床但因部分患者出現情緒不良效應於 2008 年撤市
• 瘦素補充：罕見的瘦素缺乏患者可成功治療，但預期僅有限用途