概述#

本章涵蓋以下主題：

• 胰臟荷爾蒙（尤其是胰島素（insulin），以及升糖素、體抑素、澱粉素）對血糖的內分泌調控
• 腸道荷爾蒙——腸促胰素（incretins），特別是 GLP-1 與 GIP
• 糖尿病（diabetes mellitus）的病理及藥物治療：胰島素製劑、Metformin、磺醯脲類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、格列酮類（glitazones）、腸促胰素模擬劑（如 exenatide）及格列普丁（gliptins）

血糖的生理調控#

葡萄糖是成人大腦唯一可用的能量來源。進食後多餘的熱量以肝醣或脂肪形式儲存，空腹時再被動員。最重要的調節荷爾蒙是胰島素：

• 血糖升高 → 胰島素分泌增加 → 血糖降低
• 血糖降低 → 胰島素分泌減少
• 口服葡萄糖比靜脈注射更能刺激胰島素分泌，因為前者同時促使腸道釋放腸促胰素

低血糖會引發一系列**反調節荷爾蒙（counter-regulatory hormones）**的分泌，包括升糖素、腎上腺素、糖皮質素及生長激素，均可升高血糖。

胰臟島嶼荷爾蒙#

蘭氏小島（Islets of Langerhans）細胞類型#

胰島素#

合成與分泌

• 由 B 細胞以前驅蛋白 preproinsulin 合成，經蛋白酶切割生成胰島素與 C 胜肽，兩者以等莫耳量共同分泌
• 主要刺激因素：血糖濃度（絕對值與變化速率）、胺基酸（精胺酸 arginine、白胺酸 leucine）、脂肪酸、副交感神經、腸促胰素
• 抑制因素：交感神經（α₂ 腎上腺素受體）、體抑素、澱粉素、galanin
• 胰島素分泌呈兩相：第一相快速（釋放儲存的荷爾蒙）；第二相緩慢（持續釋放並新合成）；第一相在第 2 型糖尿病中消失，兩相在第 1 型糖尿病中均消失

B 細胞的分泌機制：葡萄糖經 Glut-2 進入細胞後，葡萄糖激酶（glucokinase）代謝葡萄糖產生 ATP，阻斷 K_ATP 通道 → 膜去極化 → 電壓依賴性鈣通道開放 → Ca²⁺ 流入 → 觸發胰島素胞外分泌

作用

胰島素是主要的合成代謝荷爾蒙，作用於肝臟、脂肪組織及肌肉：

• 肝臟：抑制糖解糖（glycogenolysis）與糖質新生（gluconeogenesis），促進肝醣合成與糖解
• 肌肉：促進 Glut-4 轉運葡萄糖，刺激肝醣合成與糖解
• 脂肪組織：增加 Glut-4 攝取葡萄糖，促進三酸甘油酯合成，抑制脂解（lipolysis）
• 蛋白質代謝：促進肌肉攝取胺基酸及蛋白質合成，抑制肝臟氧化胺基酸

作用機制

胰島素受體屬於酪胺酸激酶連結受體（tyrosine kinase-linked receptor），由兩個 α 與兩個 β 次單元組成。受體結合後：

1. 受體自磷酸化（autophosphorylation）
2. 胰島素受體受質蛋白（IRS）酪胺酸磷酸化
3. IRS 與含 SH2 結構域的蛋白質作用 → 磷脂醯肌醇 3-激酶（PI3K）活化 → Glut-4 移位至細胞膜
4. Ras 訊號複合體活化 → MAP 激酶活化 → 基因轉錄（長期代謝與生長效應）

升糖素（Glucagon）#

• 由 A 細胞分泌，低血糖、胺基酸（L-精胺酸）、交感神經刺激均可促進分泌
• 透過 G 蛋白偶聯受體活化腺苷酸環化酶（adenylyl cyclase），效果類似腎上腺素的 β 受體效應
• 主要作用：促進肝醣分解、糖質新生、脂解及蛋白質分解 → 升高血糖
• 也增加心臟收縮速率與力量（但效果弱於腎上腺素）

• 治療意識不清的低血糖患者（無法飲糖水時，可肌肉注射或皮下注射）
• 治療 β 受體阻斷劑引起的急性心臟衰竭

體抑素（Somatostatin）與澱粉素（Amylin）#

• 體抑素：由 D 細胞分泌，抑制胰島素與升糖素的分泌；也在下視丘分泌，抑制生長激素釋放。Octreotide 為其長效類似物，用於治療胃腸胰神經內分泌腫瘤及肢端肥大症（acromegaly）
• 澱粉素：與胰島素共同儲存並共同分泌，延緩胃排空，超生理濃度可刺激橫紋肌肝醣分解

腸促胰素（Incretins）#

腸促胰素是進食後由腸道釋放的胜肽荷爾蒙，在腸道葡萄糖吸收之前便能提早刺激胰島素分泌。

• GIP（胃抑制胜肽 / gastric inhibitory peptide）：由十二指腸與空腸的 K 細胞分泌
• GLP-1（類升糖素胜肽 -1 / glucagon-like peptide-1）：由迴腸與結腸的 L 細胞分泌

兩者的共同作用：

• 刺激胰島素分泌
• 抑制升糖素分泌
• 減慢胃排空
• 參與食慾與飽足感的調控

GIP 與 GLP-1 均可被**二肽基胜肽酶 -4（DPP-4）**快速降解，這一機制是格列普丁類藥物的作用靶點。

糖尿病（Diabetes Mellitus）#

糖尿病是以**高血糖（hyperglycaemia）**為特徵的慢性代謝疾病（空腹血漿葡萄糖 > 7.0 mmol/l，或餐後 2 小時 > 11.1 mmol/l），由胰島素缺乏或胰島素抵抗（insulin resistance）所致。

主要症狀與急性並發症：

• 糖尿（glycosuria）→ 滲透性利尿（polyuria）→ 脫水、多渴（polydipsia）
• 蛋白質分解 → 消瘦
• 糖尿病酮酸中毒（diabetic ketoacidosis）：脂肪分解過快 → 乙醯乙酸、β-羥丁酸 → 酸中毒；1 型糖尿病未治療時的致命急症

慢性血管併發症：

• 大血管疾病（macrovascular disease）：加速動脈粥樣硬化及血栓形成，導致心肌梗塞、腦梗塞、截肢
• 微血管病變（microangiopathy）：視網膜病變、腎臟病變（糖尿病是慢性腎衰竭最常見原因）、周邊神經病變

第 1 型糖尿病（Type 1 Diabetes）#

• 胰臟 B 細胞自體免疫破壞，胰島素絕對缺乏
• 通常發病於年輕人，非肥胖
• 遺傳易感性（HLA 相關）加上環境因素（如病毒感染）觸發自體免疫
• B 細胞破壞超過 90% 才出現明顯症狀
• 必須以胰島素治療

第 2 型糖尿病（Type 2 Diabetes）#

• 同時存在胰島素抵抗（先發生）與胰島素分泌受損
• 通常為肥胖成人，隨年齡 B 細胞功能逐漸衰退
• 初始以飲食控制為主；隨病程進展，約三分之一患者最終需要胰島素

強化降糖治療（intensive glycaemic control）在第 1 型糖尿病可顯著減少視網膜、腎臟與神經病變；在第 2 型糖尿病中降血壓的效益往往大於單純降血糖，血糖強化控制的微血管保護效益較有限。

胰島素治療#

製劑與藥代動力學#

• 現代臨床用胰島素幾乎全為重組人類胰島素（recombinant DNA 技術）或類似物
• 胰島素在消化道中被降解，必須腸道外給藥（通常皮下注射；急症靜脈注射）
• 靜脈注射後半衰期約 10 分鐘，在肝臟與腎臟灭活，10% 由尿液排出

不同製劑的作用時間：

不良反應#

• 低血糖（hypoglycaemia）：最主要的不良反應，嚴重時可造成腦損傷
  • 治療：糖水、點心；意識不清者靜脈注射葡萄糖或肌肉注射升糖素
  • 「Somogyi 效應」：胰島素誘發的低血糖後，反調節荷爾蒙引起反彈性高血糖
• 過敏反應（罕見）
• 抗體引起的胰島素抵抗（極少見）

其他降血糖藥物#

雙胍類（Biguanides）——Metformin#

作用機制：

• 活化肝細胞中的 AMP 活化蛋白激酶（AMPK）→ 抑制糖質新生相關基因的核受體表達
• 降低肝醣質新生（主要效果）
• 增加骨骼肌的葡萄糖攝取（降低胰島素抵抗）
• 減少腸道碳水化合物吸收
• 增加脂肪酸氧化，降低 LDL 與 VLDL

特點：

• 不引起低血糖，不刺激食慾（常致厭食）
• 半衰期約 3 小時，以原型從尿液排出

不良反應：

• 常見：劑量相關的胃腸道不適（噁心、腹瀉、厭食）
• 罕見但危險：乳酸中毒（lactic acidosis）

Metformin 禁用於腎衰竭、肝衰竭、缺氧性肺疾病或休克患者，因為這些情況會增加乳酸中毒的風險。長期使用可能影響維生素 B₁₂ 吸收。

臨床用途： 第 2 型糖尿病的首選藥物，尤其適合肥胖患者；可與磺醯脲類、格列酮類或胰島素合用。

磺醯脲類（Sulfonylureas）#

作用機制： 與 B 細胞 K_ATP 通道上的磺醯脲受體（SUR）結合 → 阻斷通道 → 膜去極化 → Ca²⁺ 流入 → 胰島素分泌；需要功能正常的 B 細胞才有效。

常用藥物比較：

• Tolbutamide：最短效（6–12 小時），最不易引起低血糖，最安全
• Glibenclamide：長效（18–24 小時），可引起嚴重低血糖，活性代謝物在腎衰竭時蓄積
• Glipizide：中效，肝臟代謝為非活性產物

不良反應：

• 低血糖（最常見，長效藥物風險更高）
• 刺激食慾，常導致體重增加（肥胖患者的主要顧慮）
• 藥物相互作用：NSAIDs、香豆素、磺胺類、MAOIs 等可增強降血糖效果

長效磺醯脲類（glibenclamide、chlorpropamide）應避免用於老年人及腎功能受損患者，低血糖風險顯著增加。急性心肌梗塞期間應改用胰島素。

臨床用途： 第 2 型糖尿病早期，不適用於第 1 型或晚期第 2 型。

其他刺激胰島素分泌的藥物#

Repaglinide、Nateglinide 同樣阻斷 B 細胞 K_ATP 通道的磺醯脲受體，但：

• 起效快、作用時間短
• 低血糖風險低
• 餐前服用，降低餐後血糖
• 對 B 細胞 K_ATP 通道的選擇性高於血管平滑肌

噻唑二酮類 / 格列酮類（Thiazolidinediones / Glitazones）#

作用機制： 結合並活化核受體 PPARγ（過氧化物酶增殖物活化受體 γ），主要在脂肪組織表達：

• 促進脂肪細胞分化
• 增加脂肪細胞對脂肪酸和葡萄糖的攝取
• 促進 Glut-4 表達，提升骨骼肌葡萄糖攝取
• 降低肝臟葡萄糖輸出

效果：

• 降低血糖緩慢（最大效果需 1–2 個月）
• 減少約 30% 外源胰島素需求
• 降低三酸甘油酯，輕度升高 HDL

不良反應：

• 體重增加（1–4 公斤）
• 液體滯留（血漿容積增加，可誘發或加重心臟衰竭）→ 心臟衰竭為禁忌症
• 骨質疏鬆性骨折風險約增加一倍
• Rosiglitazone 因心血管風險已退市；目前臨床可用者為 pioglitazone

臨床用途： 第 2 型糖尿病，可與 metformin 或磺醯脲類合用；胰島素抵抗相關情況（代謝症候群）。

α-葡萄糖苷酶抑制劑（α-Glucosidase Inhibitors）#

• Acarbose：抑制腸道 α-葡萄糖苷酶，延緩碳水化合物吸收，降低餐後血糖
• 不引起低血糖
• 不良反應：脹氣、腹瀉、腹痛（最常見）
• 適合肥胖第 2 型患者，可與 metformin 合用

腸促胰素模擬劑（Incretin Mimetics）——Exenatide#

• Exenatide 為合成版 exendin-4（源自 Gila 怪物 Gila monster 唾液中的胜肽），是 GLP-1 的長效模擬物
• 皮下注射，一天兩次（餐前）
• 作用：增加胰島素分泌、抑制升糖素、延緩胃排空、降低食慾 → 可減輕體重（與胰島素不同）
• 不良反應：低血糖、胃腸道反應；罕見但嚴重的胰臟炎
• 用途：第 2 型糖尿病，在 metformin 加磺醯脲類控制不佳時加用

格列普丁類（Gliptins）——DPP-4 抑制劑#

• Sitagliptin、vildagliptin 等競爭性抑制 DPP-4，延緩 GLP-1 與 GIP 的降解，增強內源性腸促胰素作用
• 口服，每日一次
• 體重中性（不增重也不減重）
• 耐受性好，低血糖風險低（類似安慰劑）
• 主要由腎臟排泄（腎功能不全需調整劑量）
• 用途：第 2 型糖尿病，加用於其他口服降血糖藥控制不佳者

各類藥物比較摘要#

潛在新型抗糖尿病藥物#

正在研究中的方向包括：

• α₂ 腎上腺素受體拮抗劑
• 脂肪酸氧化抑制劑
• 葡萄糖激酶活化劑
• 選擇性 β₃ 腎上腺素受體促效劑（針對脂肪細胞脂解）
• 蛋白激酶 C β 亞型抑制劑（針對糖尿病血管併發症，如 ruboxistaurin）