本章涵蓋用於治療發炎與免疫疾病的藥物。發炎不僅見於類風濕性關節炎，更是臨床上大多數疾病的共同病理成分，因此抗發炎藥廣泛應用於各科。

主要藥物分為三大類：

• 環氧酶抑制劑（COX inhibitors）：即非類固醇抗發炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）與選擇性 COX-2 抑制劑（coxibs）。
• 抗類風濕藥物：疾病修飾抗類風濕藥（disease-modifying antirheumatic drugs，DMARDs），部分具免疫抑制功效。
• 抗細胞激素生物製劑（anticytokine biologics）：針對特定發炎路徑的新型療法。

環氧酶抑制劑（NSAIDs 與 Coxibs）#

作用機制#

1971 年，Vane（約翰·范恩）等人確立 NSAIDs 的核心機制：抑制花生四烯酸代謝酶環氧酶（cyclo-oxygenase，COX），進而阻斷前列腺素（prostaglandins）與血栓素（thromboxanes）合成。

COX 有兩個主要同工酶：

• COX-1：組成型表現於大多數組織（含血小板），負責「看家」功能，包括胃黏膜保護、血小板聚集、腎血流調節與分娩啟動。
• COX-2：在發炎細胞受傷或受到細胞激素（如 IL-1、TNF-α）刺激後誘導表現，主要負責產生發炎前列腺素；但在中樞神經系統亦有組成型表現，功能未完全釐清。

多數傳統 NSAIDs 同時抑制 COX-1 與 COX-2。抗發炎、鎮痛與退燒效果主要來自抑制 COX-2；胃腸道副作用則主要源於抑制 COX-1。

COX-2 的活性位點入口處有一個「側袋（side pocket）」，使含大型含硫側鏈的藥物（如 celecoxib）得以選擇性結合 COX-2 而無法進入 COX-1。Aspirin 則是例外：它乙醯化 COX 的 Ser530，不可逆地使酶失活。

主要藥理作用#

• 抗發炎：減少 PGE₂ 與前列環素（prostacyclin）合成，降低血管擴張與水腫；但對細胞激素釋放、白血球遷移等慢性發炎機制影響不大。
• 退燒（antipyretic）：細菌內毒素引發巨噬細胞釋放 IL-1，在下視丘誘導 COX-2、合成前列腺素並上調體溫設定點；NSAIDs 阻斷此過程。
• 鎮痛（analgesic）：
  • 周邊機制：減少前列腺素使傷害性感受器對緩激肽（bradykinin）等發炎介質的敏感度降低。
  • 中樞機制：發炎病灶誘導脊髓 COX-2 表現，促進脊髓背角的痛覺傳遞；NSAIDs 可在此抑制。

不良反應#

NSAIDs 尤其對老年族群有較高的副作用負擔，在慢性使用時更明顯。

Rofecoxib（羅非考昔）因長期使用顯著增加心血管事件風險，於 2004 年撤市。此後，所有 NSAIDs 的心血管風險均受到重視；Naproxen 相對耐受性較好。

重要 NSAIDs#

Aspirin（阿斯匹靈）#

Aspirin（乙醯水楊酸，acetylsalicylic acid）是最古老的 NSAID，1890 年代即進入臨床。

• 作用特點：不可逆乙醯化 COX，對血小板效果持久（血小板無法重新合成蛋白質，壽命約 10 天）。低劑量（75 mg/天）即可持續抑制血小板，用於心血管疾病預防。
• 現況：抗發炎用途已由其他 NSAIDs 取代，目前主要用於心血管適應症（抗血栓）。
• 藥動學：口服吸收後，於血漿與肝臟迅速水解為水楊酸鹽（salicylate）。低劑量遵循一階動力學（半衰期約 4 h）；高劑量因酶飽和而延長（半衰期 > 15 h）。

特殊不良反應（水楊酸中毒）：

• 輕度：耳鳴、頭暈、聽力下降（salicylism）
• 急性中毒：過度呼吸（→ 呼吸性鹼中毒）後期轉為代謝性酸中毒，可致命（尤其兒童）

Aspirin 與兒童病毒感染後腦炎（Reye’s syndrome，瑞氏症候群）有關聯，英國已限制兒童使用，發生率隨之大幅降低。

Paracetamol（乙醯胺酚）#

Paracetamol（美國稱 acetaminophen）是常用的鎮痛退燒藥，與其他 NSAIDs 有幾項關鍵差異：

• 特點：鎮痛與退燒效果強，但抗發炎活性弱；不影響血小板聚集，胃腸道副作用少。
• 機制：可能選擇性抑制中樞 COX-2（或 CNS 特異性 COX-3），尚未完全定論。
• 藥動學：口服吸收良好，半衰期 2–4 h；在肝臟與葡萄糖醛酸或硫酸結合後排除。

過量（10–15 g）可導致致命肝毒性。機制：正常結合酶飽和後，藥物改由混合功能氧化酶代謝，生成毒性代謝物 N-acetyl-p-benzoquinone imine（NAPQI）。NAPQI 消耗 glutathione（麩胱甘肽）後與細胞蛋白質結合，引發肝壞死。

解毒：早期給予 **acetylcysteine（靜脈）**或 methionine（口服）以補充 glutathione。超過 12 小時後效果大減。

Coxibs（選擇性 COX-2 抑制劑）#

• 代表藥物：Celecoxib、Etoricoxib（口服）；Parecoxib（注射，為 Valdecoxib 的前驅藥，用於術後疼痛）。
• 優點：胃腸道副作用少於傳統 NSAIDs。
• 限制：仍有胃腸道問題（COX-2 參與潰瘍癒合）；心血管風險同樣存在，英國限制用於傳統 NSAIDs 胃腸道風險高的患者，且需評估心血管風險。

抗類風濕藥物（DMARDs）#

類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis）是常見慢性發炎疾病，由自體免疫反應驅動關節滑膜增生、軟骨與骨骼侵蝕。IL-1 與 TNF-α 在病理機轉中扮演核心角色。

DMARDs 的特性：

• 可能減緩或逆轉底層疾病進展（NSAIDs 僅緩解症狀）
• 療效起效慢（數月），初期通常需要 NSAIDs 或糖皮質素「橋接」
• 多數機制不完全清楚，發現多依靠偶然臨床觀察

主要 DMARDs#

Methotrexate（甲胺蝶呤）#

• 葉酸拮抗劑，具細胞毒性與免疫抑制活性
• 起效比其他 DMARDs 快，為常用第一線藥物
• 需監測血液異常與肝硬化
• 常與抗細胞激素藥物合併使用

Sulfasalazine（磺胺柳氮磺吡啶）#

• 英國常用第一線 DMARD；亦用於發炎性腸道疾病
• 可能藉清除中性粒細胞產生的毒性氧自由基發揮作用
• 副作用：胃腸不適、皮疹、白血球減少（可逆）

Penicillamine（青黴胺）#

• 盤尼西林水解產物，可能藉減少 IL-1 生成與影響膠原蛋白成熟發揮作用
• 副作用多（約 40% 患者）：皮疹、口炎、蛋白尿、血球異常等，需監測

金化合物（Gold compounds）#

• Sodium aurothiomalate（肌肉注射）與 Auranofin（口服）
• 起效慢（3–4 月），Auranofin 可抑制 IL-1 與 TNF-α 誘導
• 副作用率高（約 1/3 患者），包括皮疹、蛋白尿、血小板減少、血液異常

抗瘧藥（Antimalarials）#

• Hydroxychloroquine 與 Chloroquine：亦用於治療全身性紅斑性狼瘡（SLE）
• 起效慢（≥1 個月），約半數患者有反應
• 需注意眼毒性（視網膜病變），需定期眼科篩檢

免疫抑制劑（Immunosuppressants）#

用於自體免疫疾病與器官移植抗排斥，主要機制為抑制淋巴球增殖。

免疫抑制劑會降低對感染的防禦力，並可能促進惡性腫瘤出現。使用時需權衡風險。

Ciclosporin（環孢素）#

• 真菌來源的環狀多肽，發現於 1972 年，是移植手術的革命性突破
• 機制：與胞質蛋白 cyclophilin（免疫親和素）結合 → 複合物抑制鈣調磷酸酶（calcineurin）→ 阻斷 IL-2 基因轉錄 → 抑制 T 輔助細胞增殖
• 藥動學：口服吸收差，可用改良劑型或靜脈注射；半衰期約 24 h；肝代謝，膽汁排泄
• 不良反應：腎毒性（最嚴重，可能為限制因素）、肝毒性、高血壓；次要副作用包括多毛症、牙齦增生、震顫

Tacrolimus（他克莫司）#

• 真菌來源大環內酯，機制與 Ciclosporin 相似，但效力更強
• 結合不同免疫親和素 FKBP（FK-binding protein）→ 同樣抑制 calcineurin
• 腎毒性與神經毒性發生率高於 Ciclosporin；高血糖、血小板減少亦可見
• Pimecrolimus（局部用）機制類似；Sirolimus 雖結合 FKBP，但活化蛋白激酶而非抑制 calcineurin

Azathioprine（硫唑嘌呤）#

• 代謝後生成 mercaptopurine（巯基嘌呤），抑制嘌呤合成 → 阻斷 DNA 複製
• 同時抑制細胞免疫與體液免疫
• 主要不良反應：骨髓抑制（嗯心、嘔吐、肝毒性為次）

Mycophenolate mofetil（嗎替麥考酚酯）#

• 真菌抗生素衍生物，在體內轉為 mycophenolic acid
• 抑制 inosine monophosphate dehydrogenase → 選擇性阻斷 T、B 淋巴球的嘌呤從頭合成
• 主要用於移植排斥的預防；口服吸收良好，但 Mg²⁺/Al³⁺ 制酸劑會影響吸收

Leflunomide（來氟米特）#

• 選擇性抑制活化 T 細胞：代謝物抑制二氫乳清酸去氫酶（dihydro-orotate dehydrogenase）→ 阻斷嘧啶從頭合成
• 半衰期長，累積毒性風險高；副作用：腹瀉、脫髮、肝酶升高，有肝衰竭風險

糖皮質素（Glucocorticoids）#

（詳見第 32 章）兼具抗發炎與免疫抑制雙重作用：

• 抑制多種細胞激素基因（IL-1、TNF-α、IFN-γ 等）轉錄，並上調抗發炎蛋白（如 annexin 1）
• 機制涉及抑制轉錄因子 AP-1 與 NFκB

抗細胞激素生物製劑（Anticytokine Biologics）#

生物製劑代表慢性發炎治療數十年來最重大的突破，允許針對特定病理機轉精準治療。這些藥物以重組抗體或融合蛋白為基礎，製造昂貴，通常僅在其他 DMARD 療效不足時使用，且多在專科監督下進行。

主要藥物#

• 均不可口服，以皮下注射或靜脈輸注給予
• 針對膜結合 TNF的藥物（infliximab、adalimumab）可能殺死宿主細胞（補體介導溶解），產生不同於單純中和可溶性 TNF 的效果

干擾免疫系統可能誘發潛伏性結核病、B 型肝炎等感染，或增加機會性感染風險。Adalimumab、etanercept、infliximab 等均有相關報告。罕見但意外的副作用包括牛皮癬樣皮膚症候群。

痛風治療藥物#

痛風（gout）是血尿酸升高，導致尿酸鈉結晶沉積於關節滑膜，引發急性發炎性關節炎的代謝疾病。

Allopurinol（別嘌醇）#

• 次黃嘌呤（hypoxanthine）類似物，競爭性抑制黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidase）
• 在體內被轉化為 alloxanthine（非競爭性、長效抑制劑），降低血液及組織中尿酸濃度
• 為痛風長期預防的首選藥物；急性發作期禁止起始，須待發作緩解後才開始
• 可能引發急性發作（治療初期），通常同時合併 NSAIDs
• 不良反應：胃腸不適、皮疹；罕見但嚴重的 Stevens–Johnson 症候群
• 藥物交互作用：增強 azathioprine、mercaptopurine、cyclophosphamide 與 warfarin 的效果

尿酸排泄劑（Uricosuric agents）#

• Probenecid、Sulfinpyrazone：直接作用於腎小管，促進尿酸排泄
• 適用於對 allopurinol 有嚴重不良反應者
• 不得與阿斯匹靈合用（阿斯匹靈拮抗尿酸排泄效果）

Colchicine（秋水仙素）#

• 從秋番紅花萃取的生物鹼，可用於預防與緩解急性痛風
• 機制：結合微管蛋白（tubulin）→ 微管解聚 → 抑制中性粒細胞遷移進入關節
• 口服給予；急性不良反應主要為胃腸道症狀（噁心、腹瀉）；治療窗口窄

組織胺 H1 受體拮抗劑（Antihistamines）#

H1 受體拮抗劑（即傳統「抗組織胺藥」）用於治療過敏性疾病。

分代比較#

• 第一代（如 chlorphenamine、promethazine）：可穿越血腦屏障，有鎮靜作用；常有抗蕈鹼副作用（口乾、尿滯留、便秘）
• 第二代（如 cetirizine、loratadine）：不易穿越血腦屏障，鎮靜效果少；部分（如 terfenadine）因引發 QT 間期延長而撤市
• 第三代（如 fexofenadine、desloratadine）：為第二代的「心臟安全代謝物」，無 QT 延長風險

臨床用途#

• 過敏性鼻炎（花粉症）與蕁麻疹：首選非鎮靜性藥物
• 嚴重過敏反應（anaphylaxis）：作為腎上腺素的輔助治療
• 止吐（motion sickness、迷路障礙性噁心）：如 cyclizine、promethazine
• 鎮靜（promethazine）

抗組織胺藥對人類過敏性支氣管痙攣效果有限，不作為氣喘主要治療。H₂ 受體拮抗劑的主要用途為抑制胃酸（見消化系統藥理）。

藥動學#

• 多數口服吸收良好，作用維持 3–6 h
• 主要在肝臟代謝，腎排泄
• 非鎮靜性藥物不穿越血腦屏障

未來發展方向#

• 生物製劑持續擴展：包括 tocilizumab（抗 IL-6）、certolizumab pegol、golimumab（抗 TNF）、ofatumumab 與 ocrelizumab（抗 CD20）等正進入晚期臨床試驗。主要挑戰在於成本與無法口服給藥。
• TACE 抑制劑：TNF 轉化酶（TNF converting enzyme，TACE）負責切割膜結合 TNF，釋放可溶性活性形式；其小分子抑制劑正在進行 II 期臨床試驗。
• NO-NSAIDs：在傳統 NSAIDs 上接入一氧化氮（NO）供體基團，藉由水解後釋放的 NO 減少潰瘍風險並增強抗發炎作用。代表藥物 naproxcinod 正在臨床試驗中。