概述#

本章涵蓋血液凝固（coagulation）、血小板功能與纖維蛋白溶解（fibrinolysis）三大機制，以及據此發展的各類藥物，包括抗凝血劑（anticoagulant）、抗血小板藥與纖維蛋白溶解藥。

止血與血栓的基本概念#

**止血（haemostasis）**是血管受損後阻止血液流失的過程，包含：

  • 血管收縮
  • 血小板黏附與活化 → 形成止血栓
  • 纖維蛋白（fibrin）生成 → 強化血栓

**血栓（thrombosis）**是止血機制在不需要的情況下啟動，即「在錯誤地方發生的止血」。19 世紀德國病理學家魯道夫·魏爾嘯（Rudolf Virchow）提出三大血栓成因（Virchow’s triad）：

  1. 血管壁損傷（如粥狀動脈硬化斑塊破裂）
  2. 血流異常（如心房顫動、久坐不動）
  3. 血液過度凝固（如懷孕後期、某些口服避孕藥）

動脈血栓（arterial thrombus）主要由血小板構成（白色血栓），常見於動脈粥狀硬化；靜脈血栓（venous thrombus）以纖維蛋白和紅血球為主（紅色血栓）。血栓一旦脫落即成栓塞（embolus），靜脈栓塞常阻塞肺部，動脈栓塞則可導致中風或器官梗塞。

藥物從三個面向影響止血與血栓：

  1. 影響血液凝固（纖維蛋白生成）
  2. 影響血小板功能
  3. 影響纖維蛋白溶解

Figure 24.1：動脈血栓形成的主要事件，示血小板活化時暴露的酸性磷脂提供因子 IXa、VIIa 與 Xa 的反應平台

血液凝固#

凝血瀑布（Coagulation Cascade）#

凝血的核心事件是凝血酶（thrombin，IIa）將可溶性纖維蛋白原（fibrinogen）轉化為不可溶的纖維蛋白絲。各凝血因子（factor）以不活化的酶前驅體（zymogen）形式存在，被活化後加上後綴「a」，形成放大效應的瀑布式連鎖反應。

  • 傳統上分為外源性（extrinsic / in vivo）途徑：由組織因子（tissue factor）和 VIIa 啟動
  • 與內源性（intrinsic / contact）途徑：由 XII（Hageman factor）接觸帶負電荷表面啟動
  • 兩條路徑最終都在因子 X 的活化處匯流，共同活化凝血酶原（prothrombin，II）生成凝血酶

凝血瀑布的關鍵控制機制：

  • 抗凝血酶 III（antithrombin III, AT III）：中和所有絲胺酸蛋白酶（serine protease）
  • 蛋白質 C（protein C）：維他命 K 依賴性抗凝蛋白，由凝血酶與血栓調節蛋白（thrombomodulin）複合物活化，再與蛋白質 S（protein S）協同抑制因子 Va 與 VIIIa
  • 血管內皮（vascular endothelium）正常情況下提供非血栓原性表面，並合成前列環素（PGI₂）、一氧化氮（NO）等抑制血小板活化

Figure 24.2：凝血瀑布與抗凝血藥的作用位點，示口服抗凝血劑抑制因子 II、VII、IX、X 的 γ-羧基化

因子 V Leiden 突變（factor V Leiden mutation）使因子 Va 對活化蛋白質 C 產生抵抗，是最常見的遺傳性血栓傾向（thrombophilia）。

凝血酶的多重功能#

凝血酶（thrombin）不僅切割纖維蛋白原生成纖維蛋白，還：

  • 活化因子 XIII（纖維蛋白交聯酶），穩定纖維蛋白網
  • 促進血小板聚集
  • 刺激細胞增殖與平滑肌收縮
  • 矛盾地，透過血栓調節蛋白路徑也能抑制凝血（活化蛋白質 C）

凝血酶透過**蛋白酶活化受體（protease-activated receptors, PARs）**發揮作用，PARs 屬 G 蛋白偶聯受體家族，訊號機制獨特——凝血酶切割受體胞外 N 端，暴露出作為「栓繫促效劑（tethered agonist）」的新序列。

Figure 24.4：因子 Xa 活化凝血酶原（因子 II）的過程，示因子 Va 與帶負電荷磷脂表面形成的複合物結合位

作用於凝血瀑布的藥物#

凝血缺陷的治療#

遺傳性凝血因子缺乏：

  • 血友病 A（haemophilia A）：缺乏因子 VIII → 補充濃縮因子 VIII
  • 血友病 B（Christmas disease）：缺乏因子 IX → 補充濃縮因子 IX

後天性凝血缺陷（更常見）：肝病、維他命 K 缺乏（新生兒普遍）、抗凝血劑過量 → 多以維他命 K 治療。

維他命 K（Vitamin K）#

維他命 K 是因子 II、VII、IX、X 的 γ-羧基化（γ-carboxylation）必要輔因子，使這些因子能與 Ca²⁺ 及帶負電荷磷脂結合，從而參與凝血。

  • 天然形式：K₁（植物來源）、K₂（腸道細菌合成）
  • 還原型維他命 K（hydroquinone）作為輔因子，催化 Glu → γ-Gla 轉化；過程中被氧化為環氧化物，再由 VKORC1（維他命 K 環氧化物還原酶）還原回活性形式

臨床用途：

  • 口服抗凝血劑（如 warfarin）過量引起的出血
  • 新生兒出血性疾病的預防
  • 維他命 K 缺乏症（膽汁不足、脂肪吸收不良、乳糜瀉）

Figure 24.3：維他命 K 與 warfarin 的結構比較，warfarin 競爭性抑制 VKORC1 還原酶，阻斷維他命 K 活化循環

抗凝血劑#

肝素（Heparin）與低分子量肝素（LMWHs）#

肝素是硫化糖胺聚醣（sulfated glycosaminoglycan）家族，1916 年從肝臟萃取而得。商業製劑來自牛肺或豬腸，因效價不同以活性單位計量。

作用機制：

  • 透過獨特的五糖序列（pentasaccharide）與 AT III 結合，使 AT III 構形改變，顯著提升其對絲胺酸蛋白酶的抑制能力
  • 抑制凝血酶（IIa）需要肝素同時與 AT III 及凝血酶結合；抑制因子 Xa 只需與 AT III 結合
  • 低分子量肝素（LMWHs）（如 enoxaparin、dalteparin）：分子太小無法同時橋接 AT III 與凝血酶，因此主要抑制 Xa 而非凝血酶

Figure 24.6：肝素的作用機制，示肝素、抗凝血酶 III（AT III）與凝血因子之間的交互作用，以及不同鏈長對抑制凝血酶與 Xa 的選擇性差異

藥動學：

  • 未分餾肝素（UFH）：口服無效，靜脈或皮下給藥；半衰期 40–90 分鐘；靜脈注射即刻作用；以 APTT（活化部分凝血活酶時間）監測，目標 1.5–2.5 倍對照值
  • LMWHs：皮下給藥，一天一至二次；半衰期較長且呈一級動力學；無需常規監測；主要由腎臟排泄 → 腎衰竭時改用 UFH

治療後 2–14 天出現的 II 型 HIT 由 IgG/IgM 抗體對抗肝素—血小板因子 4 複合物引起，可導致血小板活化、血栓與播散性血管內凝血（DIC）。LMWHs 風險較低，但確診 HIT 後應改用達那帕林（danaparoid）或直接凝血酶抑制劑。

其他副作用：

  • 出血（最主要危害）→ 以魚精蛋白（protamine sulfate）拮抗
  • 長期使用（> 6 個月）可能導致骨質疏鬆
  • 低醛固酮症（hypoaldosteronism）伴高鉀血症

直接凝血酶抑制劑#

**水蛭素（hirudins）**衍生自醫用水蛭唾液的抗凝成分，不依賴 AT III 直接抑制凝血酶。

  • Lepirudin：多肽，不可逆結合凝血酶的纖維蛋白結合位與催化位；靜脈給藥，用於 II 型 HIT；監測 APTT；可導致出血或過敏反應
  • Bivalirudin：用於部分接受經皮冠狀動脈介入術的患者

口服直接抑制劑（新型口服抗凝血劑）：

  • Dabigatran etexilate：前驅藥，活化後直接抑制凝血酶（IIa）；用於髖/膝關節置換術後靜脈血栓預防；術後即日給藥，每日一次，最長一個月；無需常規監測
  • Rivaroxaban：選擇性抑制因子 Xa；用法與 dabigatran 類似；常見副作用為出血、貧血、噁心

新型口服抗凝血劑（直接抑制劑）不需要常規血液監測，有潛力取代傳統 warfarin 治療，尤其對需長期服藥的患者更為方便。

Warfarin 與口服維他命 K 拮抗劑#

Warfarin 源於 1920 年代北美甜苜蓿飼料引發牛隻出血死亡事件，最初被用作滅鼠劑，後成為標準口服抗凝血劑逾 50 年。

作用機制：

  • 競爭性抑制 VKORC1，阻止維他命 K 環氧化物還原為活性氫醌型，從而抑制因子 II、VII、IX、X 的 γ-羧基化
  • 效果僅在體內發揮（in vivo only）
  • 起效緩慢：需等待已合成的凝血因子耗盡（VII 半衰期 6 小時最先受影響；II 半衰期 60 小時最慢）

Figure 24.5：維他命 K 與 warfarin 的作用機制，示還原型維他命 K 作為輔因子催化凝血因子 γ-羧基化，warfarin 抑制 VKORC1 阻斷此循環

藥動學：

  • 口服迅速完全吸收；強力與血清白蛋白結合；由 CYP2C9（具多型性）代謝；半衰期約 40 小時
  • 禁用於妊娠（致畸）；可出現於乳汁

**監測：以凝血酶原時間（PT）換算的國際標準化比值（INR）**監測；一般治療目標 INR 2–4。

影響 Warfarin 效果的因素：

增強效果（出血風險 ↑）減弱效果（療效不足）
肝病、發燒、甲狀腺功能亢進妊娠、甲狀腺功能低下
CYP2C9 抑制劑（amiodarone、azoles、ciprofloxacin）CYP450 誘導劑（rifampicin、carbamazepine）
抑制血小板的藥物（NSAIDs、aspirin）維他命 K 補充劑
廣效抗生素（減少腸道維他命 K₂ 合成）考來烯胺（減少 warfarin 腸道吸收）

副作用：

  • 出血（最主要）：輕微可停藥或補充維他命 K；嚴重立即輸新鮮血漿或凝血因子濃縮物
  • 軟組織壞死（乳房、臀部）：治療初期因蛋白質 C（半衰期較短）被先行抑制，短暫促凝狀態所致 → 起始應同時使用肝素
  • 致畸、肝毒性（少見）

抗凝血劑臨床用途（包含 UFH、LMWH、warfarin）：

  • 預防與治療深靜脈血栓（DVT）
  • 預防肺栓塞（pulmonary embolism）
  • 心房顫動患者預防血栓與栓塞
  • 人工心臟瓣膜患者的血栓預防
  • 血液透析等體外循環中防止凝血
  • 不穩定型心絞痛患者預防心肌梗塞

血小板黏附與活化#

血小板活化是序列式反應，為止血所必需，也參與發炎：

  • 黏附：血管損傷後，馮威里氏因子（von Willebrand factor）橋接內皮下膠原與血小板表面 GP Ib 受體
  • 形態改變：由圓盤形變為帶偽足的球形
  • 顆粒內容物釋放：ADP、5-羥色胺（5-HT）、血小板衍生生長因子（PDGF）等
  • TXA₂ 合成：活化其他血小板，正向回饋
  • 聚集：ADP、凝血酶、膠原等促效劑活化後，GPIIb/IIIa 受體表達，與纖維蛋白原結合橋接相鄰血小板
  • 暴露酸性磷脂：提供凝血因子的反應表面，加速纖維蛋白生成

健康血管內皮透過合成 PGI₂、NO，以及將 ADP 轉化為腺苷（抑制血小板）等機制，防止血小板在正常血管上附著。動脈粥狀硬化時這些保護機制受損，易發生不當血栓。

Figure 24.7：血小板活化機制，示黏附、聚集的各步驟與藥物及內源性介質的作用位點，包括 AA、ADP、TXA₂、GPIIb/IIIa 等

抗血小板藥物#

Aspirin（阿斯匹林）#

  • 低劑量 aspirin（如每日 75 mg）不可逆地乙醯化 COX-1 的活性位絲胺酸殘基，使血小板 TXA₂ 合成受抑制 > 95%
  • 血小板無細胞核，不能重新合成蛋白質 → 效果持續至血小板替換（7–10 天）
  • 口服對血小板有相對選擇性（presystemic elimination）
  • 副作用（尤其胃腸道出血）與劑量相關，故推薦低劑量

Figure 24.8：aspirin 與 streptokinase 治療急性心肌梗塞的療效比較，示四組（安慰劑、aspirin、streptokinase、兩者合用）的累積血管死亡率曲線

Dipyridamole#

  • 多重機制：抑制磷酸二酯酶（提升 cAMP）、阻斷紅血球對腺苷的再攝取、抑制 TXA₂ 合成
  • 緩釋劑型（200 mg，每日兩次）可降低短暫性腦缺血發作（TIA）後中風風險約 15%，與 aspirin 效果相加
  • 副作用：眩暈、頭痛、胃腸不適；不增加出血風險

P2Y 受體拮抗劑（Thienopyridines）#

  • Clopidogrel：口服前驅藥，由 CYP2C19 轉化為活性代謝物，不可逆抑制血小板 P2Y12 受體（ADP 受體），透過二硫鍵結合
    • 急性使用：負荷劑量 300 mg，之後每日 75 mg
    • CYP2C19 慢代謝者療效不足風險較高；與 omeprazole 等 CYP2C19 受質有相互作用
    • 加入 aspirin 可進一步降低急性冠狀動脈症（ACS）死亡率
  • Prasugrel：比 clopidogrel 更有效，但出血（包括致死性出血）風險更高

Figure 24.9：在 aspirin 基礎上加用 clopidogrel 的效果，示急性冠狀動脈症患者主要血管事件的累積危害率比較

GPIIb/IIIa 受體拮抗劑#

  • 理論上能阻斷所有血小板活化路徑（因所有路徑皆匯聚至 GPIIb/IIIa 活化）
  • Abciximab：人-鼠嵌合單株抗體 Fab 片段；用於高風險冠狀動脈血管成形術，需靜脈給藥；免疫原性限制僅能單次使用
  • Tirofiban、Eptifibatide：合成小分子，靜脈給藥；用於急性冠狀動脈症的短期治療
  • 長期口服 GPIIb/IIIa 拮抗劑無效且可能有害
  • 共同副作用：出血風險增加

Epoprostenol（PGI₂）#

  • IP 受體促效劑，同時抑制血小板聚集（任何途徑）並擴張血管
  • 化學性質不穩定（半衰期約 3 分鐘），需靜脈持續輸注
  • 用途：血液透析迴路防栓（尤其肝素禁忌者）、嚴重肺動脈高壓、循環休克
  • 副作用：潮紅、頭痛、低血壓

抗血小板藥臨床用途：

  • 急性心肌梗塞
  • 心肌梗塞高風險患者（二級預防）
  • 冠狀動脈繞道術後
  • 不穩定型冠狀動脈症（aspirin + clopidogrel 併用）
  • 冠狀動脈血管成形術/支架置放術後（部分患者加用 abciximab）
  • TIA 或血栓性中風（aspirin + dipyridamole 預防復發）
  • 心房顫動患者（抗凝禁忌時使用）

纖維蛋白溶解（Fibrinolysis）#

凝血瀑布啟動時，纖維蛋白溶解系統也同步被激活：

  • 組織型纖維蛋白溶酶原活化劑（tPA）、尿激酶型纖維蛋白溶酶原活化劑（urokinase）等啟動纖維蛋白溶酶原（plasminogen）→ 纖維蛋白溶酶（plasmin）
  • 纖維蛋白溶酶消化纖維蛋白，產生纖維蛋白降解產物（FDP），溶解血栓
  • 系統受 PAI-1（plasminogen activator inhibitor-1）及纖維蛋白溶酶抑制劑等調控，防止過度自溶

Figure 24.10：纖維蛋白溶解系統，示其與凝血及血小板路徑的交互作用，以及 tPA、urokinase、streptokinase 等藥物的作用位點

纖維蛋白溶解藥（Fibrinolytic / Thrombolytic Drugs）#

  • Streptokinase：鏈球菌提取蛋白，間接活化纖維蛋白溶酶原；靜脈輸注可降低急性心肌梗塞死亡率，與 aspirin 效果相加；具抗原性，同一患者不可重複使用（4 天後產生抗體）
  • Alteplase / Duteplase（重組 tPA）：對纖維蛋白結合型纖維蛋白溶酶原更具選擇性（clot selective），無抗原性；半衰期短，需靜脈持續輸注
  • Reteplase：類似 alteplase，但半衰期較長，可靜脈單次推注給藥

所有纖維蛋白溶解藥的主要危害是出血（包括消化道出血與出血性中風）。絕對禁忌包括：活動性內出血、出血性腦血管疾病、出血體質、未控制的高血壓、近期創傷或手術、妊娠。

臨床用途：

  • ST 段上升型急性心肌梗塞（症狀發生 12 小時內，越早越好）
  • 急性缺血性中風（tPA，症狀 3 小時內，需先排除出血性中風）
  • 危及生命的深靜脈血栓或肺栓塞
  • 清除血栓性導管或分流管

抗纖維蛋白溶解與止血藥#

Tranexamic acid（氨甲環酸）：

  • 競爭性抑制纖維蛋白溶酶原活化，防止纖維蛋白溶解
  • 口服或靜脈給藥
  • 用途：攝護腺切除術後或拔牙後出血、月經過多（menorrhagia）、纖維蛋白溶解藥引起的危及生命出血、遺傳性血管性水腫（hereditary angio-oedema）