概覽#

動脈粥狀硬化（atherosclerosis）是工業化社會中最主要的死亡與失能原因（心肌梗塞、中風、心衰竭）。高血壓是最重要的風險因子之一；本章著重另一個可調控的風險因子——血脂異常（dyslipidaemia），並介紹降血脂藥物，尤其是他汀類（statins）。

他汀類藥物不僅可降低血漿膽固醇，更能將心血管事件風險降低約 25–50%，並延長壽命，是目前臨床上最重要的降血脂藥物。

動脈粥狀硬化的病理機制（Atherogenesis）#

動脈粥狀硬化是大、中型動脈內膜的局部疾病，病灶歷經數十年演進，多數時間無症狀。

發病過程#

1. 內皮細胞功能障礙（endothelial dysfunction）：一氧化氮（NO）合成改變，使動脈易受損傷。
2. 黏附分子表現：受損內皮吸引單核球（monocyte）附著並移入內膜，好發於主動脈分支等血流紊亂處。
3. 低密度脂蛋白（LDL）入侵血管壁：內皮細胞與巨噬細胞（macrophage）產生自由基，將 LDL 氧化為氧化型 LDL（oxLDL）。
4. 泡沫細胞（foam cell）形成：oxLDL 被巨噬細胞透過「清道夫受體（scavenger receptor）」攝取；攜有大量脂質的巨噬細胞即泡沫細胞。oxLDL 攝取同時活化巨噬細胞並釋放促炎細胞因子。
5. 脂肪紋（fatty streak）形成：泡沫細胞與 T 淋巴球在內皮下積聚。
6. 逆向膽固醇轉運（reverse cholesterol transport）：高密度脂蛋白（HDL）將膽固醇從動脈壁運回血漿，具保護作用。
7. 纖維帽（fibrous cap）形成：血小板、巨噬細胞與內皮細胞釋放的細胞因子與生長因子促使平滑肌增生與結締組織沉積，形成覆蓋富脂核心的纖維帽，即動脈粥狀斑塊（atheromatous plaque）。
8. 斑塊破裂與血栓形成：斑塊破裂成為血栓基底。大量巨噬細胞會促進斑塊破裂；血管平滑肌與基質蛋白則能穩定斑塊。

可調控的風險因子#

脂蛋白轉運（Lipoprotein Transport）#

脂質與膽固醇在血液中以**脂蛋白（lipoprotein）**形式運輸：核心為疏水性脂質（三酸甘油酯、膽固醇酯），外覆磷脂、游離膽固醇與載脂蛋白（apoprotein）。

四大脂蛋白#

• 乳糜微粒（chylomicrons，含 apoB-48），直徑 100–1000 nm：由腸道吸收外源性脂肪後，經淋巴轉運至各組織。
• 極低密度脂蛋白（VLDL，含 apoB-100），直徑 30–80 nm：由肝臟合成，負責內源性膽固醇與三酸甘油酯的運輸。
• 低密度脂蛋白（LDL，含 apoB-100），直徑 20–30 nm：VLDL 代謝後的殘留顆粒，富含膽固醇酯，透過 LDL 受體被細胞攝取。
• 高密度脂蛋白（HDL，含 apoA1 與 apoA2），直徑 7–20 nm：負責逆向膽固醇轉運。

轉運路徑#

• 外源性路徑：腸道吸收的膽固醇與三酸甘油酯 → 乳糜微粒 → 脂蛋白脂酶（lipoprotein lipase）水解 → 乳糜微粒殘粒（chylomicron remnant）→ 肝臟。
• 內源性路徑：肝臟合成 VLDL→LDL，LDL 受體（辨識 apoB-100）介導的胞吞作用攝入細胞。
• 逆向膽固醇轉運：組織膽固醇 →HDL→ 透過膽固醇酯轉運蛋白（CETP）轉移至 VLDL/LDL→ 肝臟代謝。

脂蛋白(a)（Lp(a)）是一種特殊的 LDL，其載脂蛋白 apo(a) 與血纖維蛋白溶酶原（plasminogen）結構相似，競爭性抑制 plasminogen 結合內皮受體，從而減少纖維蛋白溶解並促進血栓形成。

血脂異常（Dyslipidaemia）#

原發性（Primary）#

由飲食與遺傳共同決定，依 Frederickson 分類法分為六型（I ～ V）：

• I 型：乳糜微粒升高，動脈硬化風險不高，無有效藥物。
• IIa 型：LDL 升高，風險高，首選他汀類（± ezetimibe）。
• IIb 型：LDL + VLDL 升高，fibrate、statin 或菸鹼酸。
• III 型：βVLDL 升高，fibrate 治療。
• IV 型：VLDL 升高，fibrate 治療。
• V 型：乳糜微粒 + VLDL 升高，fibrate / niacin / 魚油 + statin 聯合。

家族性高膽固醇血症（familial hypercholesterolaemia, FH） 屬 IIa 型單基因缺陷，LDL 受體功能喪失，血漿膽固醇顯著升高（雜合子 > 8 mmol/l；純合子 12–25 mmol/l）。Brown & Goldstein 因定義 LDL 受體路徑而獲諾貝爾獎。

繼發性（Secondary）#

繼發於糖尿病、酒精中毒、腎病症候群、甲狀腺功能低下、肝病或藥物（如 isotretinoin、tamoxifen、ciclosporine、蛋白酶抑制劑）。應優先治療原發病。

降血脂藥物（Lipid-Lowering Drugs）#

他汀類（Statins）——HMG-CoA 還原酶抑制劑#

機制：競爭性、可逆性抑制 HMG-CoA 還原酶（HMG-CoA reductase），阻斷膽固醇合成限速步驟（HMG-CoA → 甲羥戊酸）。肝細胞內膽固醇合成減少 → 上調 LDL 受體 → 加速血漿 LDL 清除。

常見藥物：simvastatin、lovastatin、pravastatin（短效）；atorvastatin、rosuvastatin（長效）。

臨床效益：

• 4S 研究：simvastatin 使 LDL 降低 35%，死亡率降低 30%（冠心病死亡降低 42%）。
• 心血管事件發生率與所達到的血漿 LDL 濃度呈線性相關（約 1.8–4.9 mmol/l 範圍）。

多效性（pleiotropic effects）：

• 改善內皮功能、降低血管炎症
• 減少血小板聚集、促進纖維蛋白溶解
• 穩定動脈粥狀硬化斑塊
• 增加缺血組織新生血管化與循環內皮前驅細胞

藥物動力學：短效 statin 宜於夜間服用（對應清晨膽固醇合成高峰）；口服吸收後大量被肝臟首過代謝（CYP450 及葡萄糖醛酸化）。Simvastatin 為無活性前藥，在肝臟轉化為活性形式。

不良反應：

• 常見：肌肉痠痛（myalgia）、肝酶升高、胃腸不適、失眠、皮疹。
• 嚴重（罕見）：橫紋肌溶解（rhabdomyolysis）、血管神經性水腫。
• 肌炎風險與劑量相關，合併使用 fibrate 可增加風險。

他汀類藥物禁用於妊娠（HMG-CoA 還原酶參與原始生殖細胞遷移）。

臨床適應症：

• 有症狀動脈硬化疾病的次級預防（心肌梗塞、中風）
• 高風險患者的初級預防（高 LDL + 其他危險因子）
• 家族性高膽固醇血症（atorvastatin 可用於純合子型）

纖維酸衍生物（Fibrates）#

常見藥物：bezafibrate、ciprofibrate、gemfibrozil、fenofibrate、clofibrate。

機制：PPARα 核受體（peroxisome proliferator-activated receptor α）促效劑，增加脂蛋白脂酶、apoA1、apoA5 的轉錄；增強肝臟 LDL 攝取。

效果：明顯降低 VLDL 與三酸甘油酯（triglyceride），LDL 約降 10%，HDL 約升 10%；另可降低 CRP 與纖維蛋白原，改善葡萄糖耐量。

臨床適應症：

• 混合型血脂異常（三酸甘油酯 + 膽固醇均升高）
• 低 HDL 且動脈硬化高風險（常見於第 2 型糖尿病患者）
• 與其他降血脂藥聯合使用（但需注意橫紋肌溶解風險）

不良反應：

• 肌炎（嚴重時橫紋肌溶解，腎功能不全患者風險更高）
• 胃腸症狀、皮疹、搔癢
• Clofibrate 可促進膽結石形成，限用於已切除膽囊者

Fibrate 與 statin 聯合使用通常不建議，因橫紋肌溶解風險顯著增加（Cerivastatin 即因與 gemfibrozil 合用導致嚴重肌炎而撤市）。

膽固醇吸收抑制劑#

Ezetimibe#

機制：阻斷腸道刷狀緣膽固醇轉運蛋白（NPC1L1），抑制十二指腸對膽固醇（及植物固醇）的吸收，不影響脂溶性維生素、三酸甘油酯或膽汁酸的吸收。

• 口服劑量 10 mg（遠低於膽汁酸結合樹脂的 36 g）
• 廣泛代謝（>80%）為活性代謝物；腸肝循環使半衰期約 22 小時
• 哺乳期婦女禁用

在雜合子型 FH 患者中，ezetimibe 雖使 LDL 額外降低約 20%，但在一項 2 年隨訪研究中並未延緩頸動脈內膜增厚，提示 LDL 降低不一定是臨床改善的可靠替代終點。

臨床用途：

• 在 statin 反應不足時的追加治療
• Statin 有禁忌時的替代方案
• 膽汁酸結合樹脂（colestyramine、colesevelam）另可用於部分膽道阻塞引起的搔癢及膽汁酸相關腹瀉

菸鹼酸（Nicotinic Acid）#

機制：抑制肝臟 VLDL 分泌（可能透過脂肪細胞膜上的 G 蛋白偶聯孤兒受體 HM74A，抑制脂肪分解）；全面降低 LDL、VLDL、三酸甘油酯及 Lp(a)，並升高 HDL。

不良反應：

• 潮紅（flushing）——最常見，由 PGD2 介導；可用阿斯匹靈或 laropiprant（PGD2 拮抗劑）預防
• 心悸、胃腸不適
• 高劑量：肝功能異常、血糖耐受下降、升高血尿酸（痛風）

緩釋製劑耐受性較佳。

魚油衍生物（Fish Oil Derivatives）#

成分：富含 omega-3 多元不飽和脂肪酸（PUFA）——二十碳五烯酸（EPA）與二十二碳六烯酸（DHA）。

效果：

• 明顯降低血漿三酸甘油酯，但可能升高膽固醇（IIa 型患者禁用）
• 抗血小板、延長出血時間、抗炎、降低纖維蛋白原

機制：EPA 取代花生四烯酸進入細胞膜，產生活性較弱的 TXA3（血小板聚集誘導能力遠低於 TXA2）及與 PGI2 等效的 PGI3。

GISSI-Prevenzione 試驗顯示，心肌梗塞後每日補充 1 g omega-3 PUFA 可顯著改善存活率，可能與其強力抗心律不整效應有關。

Omega-3 acid ethyl ester 製劑在英國核可用於心肌梗塞後預防復發及高三酸甘油酯血症，副作用（魚腥味、消化不良）較傳統魚油少。

其他治療方向#

• ACE 抑制劑：改善內皮功能，延長動脈粥狀硬化患者壽命。
• HDL 升高策略：CETP 抑制劑（如 torcetrapib）雖大幅升高 HDL，但使全因死亡率增加 60% 而中止開發；anacetrapib 不升高血壓，結局待定。ApoA-I Milano 重組體靜脈注射在急性冠心症患者中顯示動脈粥狀硬化消退。
• 抗氧化劑（維生素 C、E）：臨床試驗結果為陰性，且部分降低 HDL。
• 抗炎方向：ACAT 抑制劑等在研究中。
• 新型降 apoB 藥物：mipomersen（antisense oligonucleotide）對 apoB-100 mRNA 有互補作用，可顯著降低純合子型 FH 患者的 LDL。