概覽#

本章聚焦於血管的藥理學，核心主題包括：

• 血管平滑肌張力（vascular smooth muscle tone） 的調控
• 血管內皮（vascular endothelium）衍生的介質
• 腎素－血管緊張素－醛固酮系統（renin–angiotensin–aldosterone system, RAAS）
• 血管收縮藥與血管擴張藥的作用機制
• 臨床應用：高血壓、心衰竭、休克、周邊血管疾病、雷諾氏病、肺動脈高壓

血管結構與功能#

血液從左心室射出後，經主動脈流向各器官，路徑為：

• 主動脈 → 肌性動脈 → 小動脈（arterioles）→ 微血管（capillaries）：進行氣體與營養物質交換
• 微血管 → 小靜脈（venules）→ 靜脈（veins）→ 腔靜脈 → 右心

小動脈是主要的阻力血管（resistance vessels），決定後負荷（afterload）；靜脈是容量血管（capacity vessels），決定前負荷（preload）。

主動脈順應性（aortic compliance） 決定脈壓（pulse pressure）大小。主動脈彈性蛋白（elastin）因老化或高血壓而被膠原蛋白（collagen）取代時，順應性下降，脈壓上升，心臟做功增加。

血管平滑肌張力的控制#

平滑肌收縮與舒張機制#

血管平滑肌收縮的觸發點是細胞內 Ca²⁺ 濃度（[Ca²⁺]i）上升：

• 收縮途徑：IP₃ 釋放胞內 Ca²⁺、膜去極化開啟電壓依賴型鈣通道、Ca²⁺ 感受性上升（myosin phosphatase 抑制）
• 舒張途徑：cAMP 抑制 myosin light-chain kinase；cGMP 拮抗 Ca²⁺ 上升；膜超極化關閉鈣通道

兩大生理調控系統#

• 血管內皮（見下節）
• 腎素－血管緊張素系統（見下節）

血管內皮#

內皮衍生介質#

血管內皮不僅是物理屏障，也能分泌多種活性介質：

NO 具有多重保護作用：抑制平滑肌增生、抑制血小板黏附聚集、抑制單核球黏附遷移，可防止動脈粥樣硬化（atherosclerosis）與血栓形成。

內皮在血管新生中的角色#

血管內皮生長因子（VEGF）和組織特異因子控制血管新生（angiogenesis），在腫瘤生長、糖尿病視網膜病變等病理過程中扮演關鍵角色，是藥物開發的潛在靶點。

內皮素（Endothelin）#

發現與生合成#

• Hickey 等人（1985）在培養內皮細胞中發現血管收縮因子
• Yanagisawa 等人（1988）分離並鑑定為內皮素（endothelin），一種 21 個胺基酸的胜肽，為當時已知最強的血管收縮物質
• 有三個基因編碼 ET-1、ET-2、ET-3，各有「牧羊鉤（shepherd’s crook）」構型

ET-1 的合成受多種刺激促進：血管緊張素 II、ADH、腎上腺素、胰島素、低剪切力（shear stress）、細胞因子；而 NO、natriuretic peptides、PGI₂、高剪切力則抑制其合成。

受體與效應#

ET-1 主要作為旁分泌介質（paracrine mediator），血漿中濃度低，但在內皮與平滑肌之間的胞外液濃度遠高許多，能持續維持血管收縮張力。ET 受體拮抗藥注入肱動脈後可引發前臂血管擴張，證實此點。

內皮素的臨床重要性： 目前 ET 受體拮抗藥（如 bosentan）僅核准用於肺動脈高壓的治療。

腎素－血管緊張素系統#

腎素的分泌調控#

腎素（renin）由腎小球旁器（juxtaglomerular apparatus）分泌，受以下因素促進：

• 腎灌注壓下降
• 遠曲小管 Na⁺ 濃度下降（macula densa 感應）
• 腎交感神經活性、β 受體促效藥、PGI₂

抑制腎素分泌：血管緊張素 II（負回饋）、心房利鈉胜肽（ANP）

血管緊張素的形成與作用#

Angiotensinogen → (Renin) → Angiotensin I → (ACE) → Angiotensin II
                                                    → (Aminopeptidase A) → Angiotensin III
                                                    → (Aminopeptidase N) → Angiotensin IV

血管緊張素 II（Angiotensin II） 的主要作用（透過 AT1 受體）：

• 廣泛血管收縮，尤其是腎小球出球小動脈
• 增加正腎上腺素（noradrenaline）釋放，強化交感效應
• 促進近曲小管 Na⁺ 再吸收
• 促進腎上腺皮質分泌醛固酮（aldosterone）
• 促進心臟與血管細胞生長

AT2 受體在胎兒期高度表現，在成人腦區也有分佈，其效應（抑制細胞生長、降低血壓）與 AT1 受體相反，但相對較弱。

ACE（angiotensin-converting enzyme） 也能分解緩激肽（bradykinin），這是 ACE 抑制藥副作用的重要機制。

血管活性藥物#

血管收縮藥#

主要藥物群：

• α₁ 腎上腺素受體促效藥與交感神經模擬胺（sympathomimetic amines，見第 14 章）
• 血管緊張素 II：效力約為正腎上腺素的 40 倍，臨床無常規用途，其重要性在於抑制其生成或作用的藥物
• 抗利尿激素（ADH / vasopressin）：透過 V1 受體引發廣泛血管收縮（需較高濃度），可用於食道靜脈曲張出血或低血壓性休克
• 內皮素：最強血管收縮藥之一，靜脈給藥先短暫擴張、後強力持久收縮；目前無治療性應用

直接作用血管擴張藥#

鈣離子拮抗藥（Calcium antagonists）#

• 二氫吡啶類（dihydropyridines，如 nifedipine）：優先作用於血管平滑肌，常引起反射性心搏過速
• Verapamil：同時作用於心臟（負性變時、負性肌力），較少反射性心搏過速
• Diltiazem：介於兩者之間

鉀離子通道活化藥（KATP channel activators）#

• Minoxidil：強效長效，用於難治性高血壓。主要副作用：多毛症（hirsutism）、水鈉瀦留（需合用 loop 利尿藥）、反射性心搏過速（需合用 β 阻斷藥）
• Diazoxide：類似機制，但因抑制胰島素分泌可升高血糖

增加環核苷酸的藥物#

• NO 供體（如 nitroprusside, glyceryl trinitrate）：透過 cGMP 放鬆平滑肌
  • Nitroprusside：靜脈給藥，同等作用動靜脈；必須新鮮配製並避光，長期使用有硫氰酸鹽毒性，用於高血壓急症
• PDE V 抑制藥（sildenafil）：抑制 cGMP 分解，用於勃起功能障礙與肺動脈高壓

其他直接作用血管擴張藥#

• Hydralazine：干擾 IP₃ 對胞內 Ca²⁺ 釋放，主要擴張動脈，可引發反射性心搏過速；現用於妊娠高血壓，或與長效有機硝酸鹽合用於非裔美國人心衰竭患者
• Dopamine：低劑量靜脈滴注可選擇性擴張腎血管，但不改善急性腎衰竭存活率（此用途已不再採用）

間接作用血管擴張藥：RAAS 抑制藥#

RAAS 抑制藥是現代心血管藥理的核心，可在腎素分泌、ACE、AT1 受體、醛固酮受體等多個層次介入（見下表）。

臨床應用#

高血壓（Systemic Hypertension）#

高血壓若未治療，會顯著增加冠狀動脈血栓、中風與腎衰竭風險。治療原則：

1. 非藥物介入：增加運動、減少飲食鹽分與飽和脂肪、減重、限酒
2. 藥物分層（英國 BHS 指引）：
   • 年輕白人（腎素較高）：優先使用 ACEI 或 ARB
   • 老年人及非裔（腎素較低）：優先使用噻嗪類利尿藥或鈣離子拮抗藥
   • 第三、四線：加入 α₁ 拮抗藥（如 doxazosin）、spironolactone 等

單藥劑量不宜過高，以免副作用增加或觸發代償機制（如利尿藥誘發腎素釋放）；多藥小劑量組合通常優於單藥大劑量。

常見抗高血壓藥物副作用比較：

心衰竭（Heart Failure）#

心衰竭是心輸出量不足以滿足代謝需求的臨床症候群，預後極差（嚴重者 6 個月死亡率 50%）。

病理機轉中的惡性循環： 心輸出量下降 → 腎血流減少 → RAAS 活化 → Na⁺/水瀦留 → 水腫加重；同時交感系統過度活化，形成正回饋惡化。

主要藥物治療策略：

• Loop 利尿藥（如 furosemide）：減少水腫、肺水腫
• ACEI / ARB：抑制 RAAS，降低前後負荷，延長存活
• β 阻斷藥（metoprolol、bisoprolol、carvedilol）：低劑量起步，已證實延長穩定期患者存活
• 醛固酮拮抗藥（spironolactone、eplerenone）：拮抗「醛固酮逃脫（aldosterone escape）」現象，進一步降低死亡率
• Digoxin（Ch. 21）：用於合併心房顫動者，可改善症狀，但不降低竇性心律患者死亡率
• Hydralazine + 長效有機硝酸鹽：降後負荷 + 降前負荷，在非裔美國人中顯示存活改善

PDE III 抑制藥（如 milrinone）可短期增加心輸出量，但長期使用增加死亡率（可能與心律不整有關），不建議常規使用。

休克（Shock）#

休克的核心是重要器官灌注不足，常見病因包括出血、燒傷、細菌感染、過敏性反應、心肌梗塞。

休克時不適當血管擴張的機制：

• KATP 通道活化（ATP 下降、乳酸與 H⁺ 上升）
• NO 合成增加（活化 myosin light-chain phosphatase 與 KCa 通道）
• ADH 相對不足（急性出血後神經垂體 ADH 耗竭）

治療原則（證據有限）：

• 補充血容量（低血容量者）
• 抗生素（持續細菌感染）
• 腎上腺素（adrenaline）：過敏性休克的救命藥物
• Vasopressin：在對腎上腺素有阻力時仍可升血壓
• Drotrecogin alpha（重組活化蛋白 C）：嚴重敗血性休克伴多重器官衰竭，已核准使用
• 正性肌力藥（dobutamine、levosimendan）

周邊血管疾病（Peripheral Vascular Disease）#

動脈粥樣硬化累及周邊動脈，典型症狀為間歇性跛行（claudication）。藥物治療包括：

• 抗血小板藥（aspirin、clopidogrel）
• Statin 類藥物（降低缺血性事件風險）
• ACEI（如 ramipril）
• Cilostazol（PDE III 抑制藥）：多項安慰劑對照試驗顯示可改善無痛步行距離

雷諾氏病（Raynaud’s Disease）#

小動脈和小動脈不適當收縮，導致手指蒼白 → 發紺 → 充血的三色變化。

• 治療基礎：戒菸（至關重要）、保暖
• β 阻斷藥為禁忌
• 血管擴張藥（nifedipine）：重症患者有效
• PGI₂、CGRP：效果持久但給藥困難

肺動脈高壓（Pulmonary Hypertension）#

正常成人肺動脈收縮壓約 20 mmHg。肺動脈高壓可為特發性（idiopathic PAH）或繼發於其他疾病。

藥物治療（依嚴重程度）：

• 較輕度：ET 受體拮抗藥（bosentan、ambrisentan、sitaxentan，口服）
• 較重度：
  • 前列腺素類似物（iloprost、treprostinil、beraprost，皮下或吸入）
  • Epoprostenol（PGI₂）：長期靜脈輸注，已顯示改善存活率
  • 吸入 NO：用於新生兒肺高壓危象（加護病房）
  • Sildenafil（PDE V 抑制藥）：已核准用於此適應症

抗凝藥（oral anticoagulants）、利尿藥、氧氣、Digoxin 亦常作為輔助治療。