胜肽（peptide）與蛋白質（protein）是遍布全身的化學傳導物質，其特性在多個面向上與小分子傳導物質有所不同。分子生物學技術的應用正加速推進此領域的知識累積，並帶動眾多潛在的臨床應用。
簡介#
傳統藥理學以低分子量的非胜肽訊號分子為主要研究對象。然而自 1970 年代起，胜肽與蛋白質作為訊號分子的重要性逐漸獲得確認，其分量甚至可能超越非胜肽類。
胜肽訊號系統的藥理操控至今仍落後於膽鹼性（cholinergic）、腎上腺素性（adrenergic）或血清素（5-hydroxytryptamine）系統，藥理學領域在此仍有許多追趕空間。
胜肽藥理學的一般原則#
結構特性#
- 胜肽與蛋白質傳導物質的大小通常介於 3 至約 200 個胺基酸殘基
- 慣例上，少於 50 個殘基的分子稱為胜肽（peptide），較大的稱為蛋白質（protein）
- 特定殘基常發生轉譯後修飾（post-translational modification），包括：
- C 端醯胺化（C-terminal amidation）
- 醣基化（glycosylation）
- 乙醯化（acetylation）
- 硫酸化（sulfation）或磷酸化（phosphorylation）
- 分子內可能含有雙硫鍵，形成環狀或部分環狀構型；也可能由多條鏈透過分子間雙硫鍵相連
胜肽在溶液中極為柔軟，構型難以確定；小於約 40 殘基的胜肽也難以結晶，使 X 射線繞射方法無從施展。這些特性大大阻礙了類胜肽（peptidomimetic）的理性設計。
胜肽傳導物質的類型#
被細胞分泌、並作用於同細胞或其他細胞表面受體的胜肽傳導物質，可粗分為四大類：
- 神經傳導物質與神經內分泌傳導物質（neuroendocrine mediators）
- 非神經來源的荷爾蒙：包括血漿衍生胜肽（如血管收縮素 angiotensin、緩激肽 bradykinin）與其他來源（如胰島素 insulin、內皮素 endothelin、心房利鈉肽 atrial natriuretic peptide、瘦素 leptin）
- 生長因子（growth factors）：由多種細胞與組織產生，調控細胞生長與分化
- 免疫系統傳導物質：細胞激素（cytokines）與趨化因子（chemokines）
Figure 19.1：常見胜肽傳導物質舉例，涵蓋 ACTH、Alpha-MSH、CGRP、CRH 等多種代表性分子
分子生物學的角色#
胜肽結構直接編碼於基因組，分子生物學因此成為本領域知識突破的關鍵：
- 前驅蛋白基因的選殖（cloning）：揭示同一前驅蛋白可產生多種活性胜肽；降鈣素基因相關胜肽（calcitonin gene-related peptide, CGRP）即以此方式發現
- 受體基因的選殖：顯示大多數胜肽受體屬於 G 蛋白耦合受體（G-protein-coupled receptor）或酪胺酸激酶連結受體（tyrosine kinase-linked receptor），極少胜肽作用於配體閘控通道（ligand-gated channel）
- 孤兒受體（orphan receptor）篩選：搜尋孤兒受體的配體，發現了痛覺素（nociceptin）、痛抑素（nocistatin）及食慾素（orexins）等新型神經胜肽
- mRNA 定量：間接監控前驅蛋白合成，原位雜交（in situ hybridisation）技術可在顯微解析度下定位 mRNA
- 基因轉殖動物（transgenic animals）：基因敲除或過量表現的動物為探討新胜肽功能提供重要線索
神經系統中的胜肽：與傳統傳導物質之比較#
神經胜肽（neuropeptide）在大腦及其他部位的豐富存在自 1970–1980 年代即已明朗。
主要差異#
- 囊泡在細胞體內裝載胜肽前驅蛋白，活性胜肽在囊泡運往神經末梢途中才於囊泡內生成
- 胞吐（exocytosis）後，囊泡無法就地重裝，須以新的預裝囊泡替換——傳導物質的周轉速率因此不及傳統傳導物質
- 內源性胜肽幾乎不活化配體閘控離子通道，因此不作為快速神經傳導物質
- 胜肽主要作為神經調節物（neuromodulator），透過 G 蛋白耦合受體發揮作用
- 酪胺酸激酶連結受體的配體全都是胜肽或蛋白質
已知胜肽傳導物質的數量現已遠超非胜肽傳導物質。Iversen（1983）曾指出，幾乎一夜之間，哺乳動物神經系統中推定傳導物質的數量從十餘種單胺與胺基酸，跳升至超過 40 種；此後更增加了至少 60 種胜肽。
胜肽作為共傳導物質#
胜肽常以**共傳導物質（co-transmitter）**的形式與其他物質同時作用。典型例子：
- 支配唾液腺的副交感神經：乙醯膽鹼（acetylcholine）負責分泌反應，而血管活性腸肽（vasoactive intestinal peptide, VIP）部分負責血管擴張
- 交感神經系統：神經肽 Y（neuropeptide Y）與正腎上腺素（noradrenaline）共同釋放，產生血管收縮效果
胜肽的生物合成與調控#
胜肽前驅蛋白#
胜肽合成始於**前前荷爾蒙（preprohormone）**的製造，通常為 100–250 個殘基的前驅蛋白，其結構包含：
- N 端訊號序列（signal sequence）：強疏水性，協助蛋白質插入內質網，隨後被切除，生成前荷爾蒙（prohormone）
- 功能未知的可變片段
- 胜肽含有區域：內含一至數個活性胜肽序列的拷貝
活性胜肽通常以成對鹼性胺基酸（Lys-Lys 或 Lys-Arg）為邊界，這是類胰蛋白酶水解酶（trypsin-like protease）的切割位點。負責切割的酶稱為前荷爾蒙轉化酶（prohormone convertase, PC1/PC2），切割主要發生在高爾基體或分泌囊泡中。
Figure 19.3：胜肽傳導物質的合成過程：基因外顯子轉錄後剪接為 mRNA，再轉譯為前前荷爾蒙，經加工切割產生活性胜肽
胜肽多樣性的來源#
1. 基因剪接（gene splicing）
- 降鈣素基因（calcitonin gene）經選擇性剪接（alternative splicing），在甲狀腺細胞中產生降鈣素（calcitonin），在神經元中則產生 CGRP
- P 物質（substance P）與神經激肽 A（neurokinin A）同屬速激肽（tachykinin）家族，源自同一基因；選擇性剪接產生兩種前驅蛋白，各組織中二者的比例差異顯著
2. 轉譯後修飾（post-translational modification）
- 許多胜肽（如速激肽）須在 C 端進行醯胺化才具完整生物活性
- 同一前驅序列可由不同胜肽酶在不同位點切割，產生長度各異的活性胜肽
- 例：前膽囊收縮素（pro-cholecystokinin, pro-CCK）可產生長度 4–58 個殘基的多種 CCK 胜肽；腸道主要產生 CCK（33 殘基），大腦則主要產生 CCK-8
分泌機制#
兩條分泌路徑（詳見 Fig. 19.2）：
- 固有性分泌（constitutive secretion）：如血漿蛋白、凝血因子，分泌與合成同步進行，儲存量極少
- 調控性分泌（regulated secretion）：如神經胜肽與內分泌胜肽，由細胞內 Ca²⁺ 升高觸發胞吐，胜肽儲存於囊泡中等待釋放
Figure 19.2：胜肽合成與分泌的細胞機制：核糖體合成的蛋白質經內質網膜嵌入，再透過高爾基體囊泡轉運並加工釋放
胜肽拮抗劑#
雖然大多數非胜肽受體已有選擇性拮抗劑，但胜肽受體的臨床可用拮抗劑至今仍相對有限。
開發策略#
- 導入非天然胺基酸（如 D 型胺基酸）：對 P 物質（substance P）、血管收縮素（angiotensin）、緩激肽（bradykinin）的拮抗劑開發有所成效
- 胜肽骨架修飾（peptoids）：保留側鏈排列但修改骨架，已為膽囊收縮素（CCK）和神經肽 Y 等受體開發出拮抗劑
- 隨機篩選化合物庫：在理性設計失效之處取得突破，發現多種高效且選擇性強的非胜肽拮抗劑
臨床重要的胜肽受體拮抗劑（均為非胜肽類）#
| 藥物 | 靶點 | 臨床用途 |
|---|---|---|
| 那洛酮（naloxone）、那曲酮（naltrexone） | µ-類鴉片受體 | 拮抗類鴉片效應 |
| 洛沙坦（losartan）、纈沙坦（valsartan）等 | 血管收縮素 AT1 受體 | 抗高血壓 |
| 波生坦（bosentan） | 內皮素 ET1/ET2 受體 | 肺動脈高壓 |
在胜肽受體尋找激動劑（agonist）遠難於尋找拮抗劑。嗎啡類化合物是非胜肽激動劑中最重要的臨床實例。部分胜肽受體屬「雜食性（promiscuous）」受體，可同時辨識胜肽與非胜肽配體。
Figure 19.4：類鴉片前驅蛋白結構：三種前驅蛋白（POMC、proenkephalin、prodynorphin）中類鴉片胜肽的位置，活性胜肽由成對鹼性胺基酸界定
胜肽與蛋白質作為藥物#
胜肽作為藥物的局限#
儘管已知胜肽傳導物質數量龐大，現有以胜肽為基礎的藥物仍多為內源性傳導物質的近似類似物。胜肽普遍是不良的藥物候選分子，原因如下：
- 口服吸收差（多數須注射或鼻腔給藥）
- 體內快速降解，作用時間短
- 穿越血腦屏障（blood-brain barrier）的能力不可預測
- 製造成本高昂
- 可能具免疫原性（immunogenicity）
例外：環孢素（ciclosporin，Ch. 26）可口服，因其含大量非天然胺基酸，幾乎不被胜肽酶水解。
蛋白質藥物的臨床地位#
重組蛋白質（recombinant protein）作為治療劑的地位日益提升，涵蓋：
- 荷爾蒙：胰島素（insulin）、生長激素（growth hormone）
- 凝血因子（clotting factors）
- 細胞激素（cytokines）：干擾素（interferon）、紅血球生成素（erythropoietin）
- 單株抗體（monoclonal antibodies）：如抗 TNF-α 用於炎症性疾病
- 酶類（enzymes）：組織胞漿素原活化物（tissue plasminogen activator, TPA）、葡萄糖腦苷脂酶（glucocerebrosidase）
「設計者蛋白質（designer proteins）」——以重組技術製造的基因工程蛋白質變體——已是現實。例子包括人源化抗體（humanised antibodies）及融合蛋白（fusion proteins，如抗體連結毒素用於靶向腫瘤細胞）。生物技術療法的潛力不可忽視。
部分胜肽與蛋白質藥物一覽#
胜肽類：卡托普利/依那普利（captopril/enalapril，抗高血壓）、抗利尿激素類似物（desmopressin）、催產素（oxytocin）、GnRH 類似物、胰島素、生長激素、降鈣素等。
蛋白質類：鏈激酶（streptokinase）、TPA、干擾素、紅血球生成素、凝血因子、單株抗體、疫苗等。