概述#

現代藥理學對大麻素（cannabinoid）的興趣，始於 Δ9-四氫大麻酚（Δ9-tetrahydrocannabinol, THC）被確認為大麻的活性成分，隨後特異性大麻素受體（CB receptor）與內源性配體——內源性大麻素（endocannabinoid）——的發現，以及其合成與代謝機制的闡明，進一步推動此領域發展。作用於內源性大麻素系統的藥物具有相當可觀的治療潛力。

植物來源大麻素與藥理效應#

大麻（Cannabis sativa）數千年來一直被用於精神活性目的。1964 年，THC（見圖 18.1）被確認為主要的精神活性成分。大麻萃取物含有多種相關化合物，統稱大麻素，大多不溶於水。最主要的大麻素包括：

• THC：主要精神活性成分
• 大麻二酚（cannabidiol）：THC 的前驅物，無精神活性，但具抗癲癇活性並可誘導肝臟藥物代謝
• 大麻酚（cannabinol）：由 THC 自發分解形成，同樣無精神活性

中樞神經效應#

THC 對中樞神經系統（CNS）產生精神擬似（psychotomimetic）與鎮靜雙重效應，伴隨中樞介導的周邊自律神經影響。

主觀效應：

• 放鬆與幸福感，類似酒精但較少衝動與攻擊行為
• 感官敏銳化，聲音與視覺感覺更為強烈

可客觀測量的中樞效應：

• 短期記憶與簡單學習的損害（主觀上覺得思緒敏銳，但客觀表現下降）
• 動作協調受損（如駕駛表現）
• 僵直症（catalepsy）：維持固定的不自然姿勢
• 體溫下降（hypothermia）
• 鎮痛（analgesia）
• 止吐（antiemetic action）
• 食慾增加

部分研究支持長期使用大麻與後續精神分裂症及情緒障礙之間的關聯。

周邊效應#

• 心跳加速（tachycardia），可被阻斷交感神經傳導的藥物預防
• 血管舒張，尤其在眼白（鞏膜）與結膜血管明顯，形成大麻使用者特徵性的「血絲眼」
• 降低眼內壓
• 支氣管舒張（bronchodilatation）

藥動學#

• 吸菸攝取後，效應約 1 小時完全發揮，持續 2–3 小時
• 少量 THC 轉化為活性更強的 11-羥基-THC（11-hydroxy-THC）
• THC 高度親脂，分佈於體脂，單次給藥後仍可持續數日排泄
• 生物液體中的準確定量須靠質譜（mass spectrometry）

不良反應#

• 過量時相對安全，造成嗜睡與混亂，不致命性的呼吸或心血管抑制
• 低劑量即可產生欣快感（euphoria）與嗜睡，有時伴感官扭曲與幻覺
• 在齧齒動物中具致畸與誘變效應；人類中有染色體斷裂報告，但流行病學研究未顯示致癌或胎兒畸形風險增加

耐受性與依賴性#

• 耐受性（tolerance）與生理依賴（physical dependence）程度輕微，主要見於重度使用者
• 戒斷症狀（噁心、激動、易怒、心跳加速、出汗）相對溫和，不致強迫性用藥衝動
• 心理依賴存在，但遠輕於鴉片類或酒精

大麻素受體#

大麻素因高度脂溶性，早期被認為像全身麻醉藥般作用。1988 年，在大鼠腦均質膜上發現可飽和的高親和力結合，確認存在特異性大麻素受體。

CB1 受體#

• 是腦中最豐富的受體之一，密度可比擬麩胺酸（glutamate）與 GABA 受體
• 透過 Gi/o 蛋白與下游訊號偶聯：抑制腺苷酸環化酶（adenylyl cyclase）、抑制電壓依賴性鈣通道（VOC）、活化 GIRK 鉀通道（導致超極化）
• 分布不均：集中於海馬（記憶效應）、小腦（協調失調）、下視丘（食慾與體溫）、黑質與中腦邊緣多巴胺通路（獎賞）
• 腦幹 CB1 受體相對稀少，可能解釋大麻素較少引起致命性呼吸或心血管毒性
• 突觸前定位：抑制神經傳遞物質釋放
• 亦表現於周邊組織（內皮細胞、脂肪細胞、周邊神經）；活化 CB1 可促進脂肪合成（lipogenesis）

CB2 受體#

• 與 CB1 胺基酸同源性僅約 45%
• 主要分布於淋巴組織（脾臟、扁桃腺、胸腺）及循環淋巴球、單核球、組織肥大細胞，以及 CNS 中的微膠細胞（microglia）
• 訊號偶聯與 CB1 類似，但不與電壓依賴性鈣通道偶聯（免疫細胞不表現此通道）
• CB2 激動劑具有抗動脈粥樣硬化效應

部分內源性大麻素亦能活化香草素受體（vanilloid receptor），這是一類調控傷害性神經末梢的離子型受體；此外，在 CB1 基因剔除小鼠中仍可觀察到大麻素的鎮痛作用，提示存在其他尚未確認的 G 蛋白偶聯受體。

內源性大麻素#

特異性受體的發現促使研究者尋找內源性配體。主要的內源性大麻素包括：

• 花生四烯酸乙醇胺（anandamide）是首個被發現的內源性大麻素，名稱源自梵語「bliss」（喜樂）
• 內源性大麻素屬二十碳烯酸類（eicosanoid）介質，按需合成（on demand），不預先儲存

生物合成#

• Anandamide：由 NAPE-PLD（N-醯基磷脂醯乙醇胺特異性磷脂酶 D）合成，為鋅金屬水解酶，受 Ca2+ 刺激
• 2-AG：由二醯基甘油脂肪酶（DAGL-α 與 DAGL-β）合成，亦受 Ca2+ 調控
• 細胞內 Ca2+ 升高是觸發合成的關鍵生理訊號

訊號終止#

• 內源性大麻素可跨膜擴散，也可能透過可飽和的**內源性大麻素膜轉運體（endocannabinoid membrane transporter, EMT）**被攝取
• 降解 anandamide 的關鍵酶：脂肪酸醯胺水解酶（fatty acid amide hydrolase, FAAH），將 anandamide 水解為花生四烯酸（arachidonic acid）與乙醇胺
• FAAH 基因剔除小鼠：腦內 anandamide 增加，痛閾提高；選擇性 FAAH 抑制劑具鎮痛與抗焦慮效果
• 2-AG 的主要降解酶為單醯基甘油脂肪酶（MAGL）；2-AG 水平在 FAAH 剔除動物中不升高，提示存在其他代謝途徑

生理機制#

細胞內 Ca2+ 上升可觸發內源性大麻素合成，活化 CB1 受體。一個關鍵生理現象是去極化誘發的抑制性抑制（depolarisation-induced suppression of inhibition, DSI）：

• 海馬錐體細胞受興奮性輸入去極化後，會抑制傳入的 GABA 介導的抑制性輸入
• 這意味著資訊從突觸後細胞逆向傳遞至突觸前抑制性軸突末梢
• DSI 可被 CB1 拮抗劑 rimonabant 阻斷
• 2-AG 很可能是 DSI 中的「逆行傳訊分子（retrograde messenger）」

內源性大麻素系統的神經調節作用涵蓋：傷害感受、心血管、呼吸道、胃腸功能，以及下視丘控制食慾與生殖功能。

病理涉及#

多種疾病中可觀察到內源性大麻素訊號異常，包括：

• 神經退化性疾病
• 低血壓性休克（出血性與敗血性）
• 肝硬化（血管舒張部分由內源性大麻素透過 CB1 介導）
• 流產與生殖障礙
• 惡性腫瘤

在某些疾病中，內源性大麻素活性是限制疾病進展的代償機制；而在另一些疾病中，過度活化可能反而加速病程。因此，增強或抑制大麻素系統的藥物均有治療潛力。

合成大麻素#

大麻素受體激動劑自 1970 年代起即被開發為非鴉片類/非 NSAID 鎮痛藥，但鎮靜與記憶損害等副作用限制了其應用。

• Nabilone：合成 CB 激動劑，用於化療引起的噁心嘔吐（對常規止吐藥無效時）
• 選擇性 CB2 激動劑：CB2 主要分布於免疫組織而非腦，希望避免 CNS 副作用；正研究用於炎性與神經病理性疼痛
• Rimonabant：首個選擇性 CB1 拮抗劑（亦具逆激動性質），曾在歐洲被核准用於肥胖治療，因精神科不良事件（包括憂鬱症）而撤市

臨床應用#

大麻素系統的臨床用途仍具爭議，目前已核准或正在評估的適應症包括：

激動劑用途：

• 化療引起的噁心嘔吐
• HIV/AIDS 或惡性腫瘤患者的體重維持
• 青光眼（降低眼壓）
• 神經病理性疼痛
• 頭部損傷
• 妥瑞症（Tourette’s syndrome，減少抽動）
• 帕金森病（減少 L-dopa 引起的不自主運動）

拮抗劑用途：

• 肥胖
• 尼古丁依賴
• 藥物成癮
• 酒精依賴

一項大型多發性硬化症隨機對照試驗發現，THC 未改善客觀痙攣評分，但患者自述的痙攣與疼痛有所改善；不良事件在使用劑量下普遍輕微。

CB1 拮抗劑 rimonabant 搭配低熱量飲食，在 12 個月試驗中造成約 6 kg 的劑量相關體重下降，但因精神科不良事件而撤出市場。