概論#

「介質（mediator）」依 Sir Henry Dale（1933）最初準則定義：施用此物質應能重現目標效果、局部必須存在相應受體與合成途徑、必須有終止其作用的機制，且干擾其合成、釋放或終止應能相應改變生理反應。

本章介紹的主要炎症介質包括細胞激素、組織胺、花生四烯酸代謝物（前列腺素類、白三烯素等）、血小板活化因子、緩激肽、一氧化氮及神經胜肽。

細胞激素（Cytokines）#

細胞激素（cytokine）是免疫細胞在炎症期間合成並釋放的蛋白質或多胜肽介質，負責協調炎症反應的整體進行。

基本特性#

• 以**自分泌（autocrine）或旁分泌（paracrine）**機制局部作用
• 炎症期間合成量大幅上調，通常在次奈莫耳（sub-nanomolar）濃度即具活性
• 目標細胞上的高親和力受體在炎症期間亦上調
• 除趨化素（chemokine）外，大多數細胞激素作用於激酶連結受體（kinase-linked receptor），透過 Jak/Stat 等磷酸化級聯調控基因表現
• 細胞激素間存在複雜的協同（synergistic）或拮抗（antagonistic）交互作用，最終的細胞反應取決於同時接收到的訊號強度與種類

介白素（Interleukins）#

主要促炎介白素為 腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）-α 與 IL-1；兩者皆是抗炎生物製劑的重要標靶（詳見第 26 章）。

• IL-1：實為三種細胞激素的家族，包含兩種促效劑（IL-1α、IL-1β）與一種內源性 IL-1 受體拮抗劑（IL-1ra）
• IL-1 與 TNF-α 可由巨噬細胞釋放，啟動次級細胞激素的合成級聯，包括趨化素
• 抗炎介白素：TGF-β、IL-4、IL-10、IL-13，可抑制趨化素生成及 T 助手細胞（T-helper, Th）1 驅動的反應
• 超過 100 種細胞激素已被識別，主要分為四大類：介白素、趨化素、干擾素及群落刺激因子（colony-stimulating factor）

趨化素（Chemokines）#

趨化素是控制白血球遷移的趨化性細胞激素，在免疫與炎症反應中扮演「交通指揮」角色。

• 依多胜肽鏈中關鍵半胱胺酸（cysteine）殘基的排列分類：
  • C-X-C 趨化素（主例：IL-8）：作用於嗜中性球，主導急性炎症反應
  • C-C 趨化素（主例：eotaxin、MCP-1、RANTES）：作用於單核球、嗜酸性球等，主導慢性炎症反應
• 趨化素受體的異常表現與多發性硬化症、癌症、類風濕性關節炎及部分心血管疾病有關
• HIV 病毒利用趨化素共受體（chemokine co-receptor）侵入 T 細胞，是病毒利用宿主趨化素系統的典型案例

干擾素（Interferons）#

• IFN-α：約 20 種蛋白質的家族，具抗病毒及部分抗腫瘤活性；臨床用於慢性 B 型與 C 型肝炎、特定淋巴瘤與實體腫瘤
• IFN-β：用於復發緩解型多發性硬化症，及慢性肉芽腫病兒童的感染預防
• IFN-γ：誘導 Th1 反應，用於慢性肉芽腫病

聚乙二醇化（pegylation）可延長 IFN-α 的半衰期，改為皮下間歇注射給藥。

干預細胞激素的治療策略#

透過生物製劑干擾細胞激素作用的策略包括：直接抗體中和，或使用「誘餌」受體蛋白（decoy receptor）從循環中清除活性細胞激素（詳見第 26 章與第 59 章）。

組織胺（Histamine）#

Sir Henry Dale 的經典研究證明，局部過敏反應（第一型即時超敏反應）由抗原-抗體反應在致敏組織中觸發，且組織胺可模擬此反應。

合成與儲存#

• 由組胺酸（histidine）經組胺酸脫羧酶（histidine decarboxylase）生成
• 大量儲存於肥大細胞（mast cell，約 0.1–0.2 pmol/cell）及嗜鹼性球（basophil）的胞內顆粒中，與酸性蛋白及高分子量肝素（macroheparin）複合存在
• 胃腸道濃度特別高；胃中亦有「組織胺細胞（histaminocytes）」，腦中有組織胺神經元

釋放#

• 由C3a、C5a 與特異性膜受體結合，或抗原與細胞固定的 IgE 抗體結合後觸發胞吐（exocytosis）
• 細胞質 Ca²⁺ 濃度上升是啟動釋放的關鍵
• β 受體促效劑（提高 cAMP）可抑制組織胺釋放
• 嗎啡（morphine）、筒箭毒鹼（tubocurarine）等鹼性藥物可經非受體機制觸發釋放
• 代謝酵素：組胺酶（histaminase）及咪唑 N-甲基轉移酶（imidazole N-methyltransferase）

組織胺受體與主要作用#

• 三重反應（triple response）（Lewis 爵士描述）：皮內注射組織胺產生（1）局部發紅（小動脈擴張）、（2）風團（weal，毛細血管後靜脈通透性增加）、（3）紅暈（flare，軸突反射，釋放 CGRP 等血管擴張劑）

雖然組織胺可重現許多炎症徵象，但 H1 拮抗劑在急性炎症反應中臨床效用有限，因為其他介質更為重要。組織胺在第一型超敏反應（如過敏性鼻炎、蕁麻疹）中更具重要性。

二十碳酸代謝物（Eicosanoids）#

花生四烯酸代謝物統稱花二十烯酸（eicosanoid），不像組織胺是預先儲存的，而是按需從磷脂合成。

生物合成#

• 前驅物：花生四烯酸（arachidonic acid），為 20 碳不飽和脂肪酸，通常以酯化形式存在於細胞膜磷脂中
• 合成關鍵步驟：**磷脂酶 A2（phospholipase A2, PLA2）**釋放花生四烯酸（此步驟受多種炎性刺激活化，如血栓素作用於血小板、C5a 作用於嗜中性球）
• 之後由兩條主要路徑代謝：
  • **環氧合酶（cyclo-oxygenase, COX）**路徑 → 前列腺素類（prostanoids）
  • **脂氧合酶（lipoxygenase）**路徑 → 白三烯素（leukotrienes）及脂氧素（lipoxins）

COX 存在兩種主要同工酶：COX-1（多數細胞中的構成型酵素，負責維持生理恆定）和 COX-2（由炎性刺激強力誘導，與炎症更相關）。NSAIDs 的抗炎作用主要來自對此路徑的抑制。

糖皮質素（glucocorticoid）則透過誘導 Annexin-1（膜磷脂酶抑制蛋白），阻斷磷脂酶 A2 活性，從源頭抑制前列腺素與白三烯素的合成。

前列腺素類（Prostanoids）#

COX 催化花生四烯酸形成不穩定中間體 PGG2 與 PGH2，再由同工酶轉化為不同產物：

**前列腺素受體（prostanoid receptors）**均為 G 蛋白偶聯受體，分為 DP、FP、IP、EP（EP1–EP4）、TP 等亞型。

前列腺素類在炎症中的角色#

• PGE₂、PGI₂、PGD₂ 本身是強效血管擴張劑，與組織胺、緩激肽協同作用，造成急性炎症局部充血
• 前列腺素類本身不直接增加毛細血管後靜脈通透性，但增強組織胺與緩激肽的此效果
• 前列腺素類不直接致痛，但致敏傳入 C 纖維，增強其對其他傷害性刺激的反應（痛覺過敏）
• PGE₂ 是致熱原（pyrogenic）：感染時腦脊液中濃度升高，細胞激素引起的發燒最終由下視丘 PGE₂ 介導；NSAIDs 的解熱作用即透過抑制此處的 PGE₂ 合成

前列腺素的臨床用途#

• 婦科/產科：misoprostol、gemeprost（終止妊娠），dinoprostone（引產），carboprost（產後出血）
• 胃腸：misoprostol（預防 NSAID 相關潰瘍）
• 心血管：alprostadil（PGE₁，維持動脈導管開放），epoprostenol（PGI₂，抑制血小板聚集、治療肺動脈高壓）
• 眼科：latanoprost（開角型青光眼）

白三烯素（Leukotrienes）#

白三烯素（leukotriene）由**5-脂氧合酶（5-lipoxygenase）**路徑合成。細胞活化後，5-脂氧合酶移位至核膜，與輔助蛋白 FLAP（five-lipoxygenase activating protein）結合，將花生四烯酸轉化為 LTA₄。

LTA₄ 的代謝去路：

• → LTB₄（非半胱胺酸型）
• → LTC₄、LTD₄、LTE₄（半胱胺酸白三烯素，cysteinyl-leukotrienes）：此三者混合物即為「過敏慢反應物質（slow-reacting substance of anaphylaxis, SRS-A）」

主要生物效應：

• LTB₄：強效嗜中性球與巨噬細胞趨化劑，上調黏附分子表現，促進毒性氧代謝物生成；在類風濕性關節炎、牛皮癬、潰瘍性結腸炎炎症滲出物中均可測得
• 半胱胺酸白三烯素（LTC₄、LTD₄、LTE₄）：強效支氣管痙攣原（bronchoconstrictor），增加黏液分泌，作用時間遠比組織胺持久；在過敏性鼻炎與哮喘（早期及晚期反應）中具重要角色

白三烯素受體拮抗劑 **zafirlukast（紮魯司特）**與 montelukast（蒙特魯卡司特）（CysLT 受體拮抗劑）已用於臨床哮喘治療（詳見第 27 章）。

脂氧素與抗炎脂質（Lipoxins and Resolvins）#

• 脂氧素（lipoxin）：由 5-脂氧合酶與 12- 或 15-脂氧合酶協同作用生成的三羥基花生四烯酸代謝物；作用於多形核白血球，拮抗促炎刺激，為炎症提供「停止訊號」
• 阿斯匹林（aspirin）在抑制 COX 後，COX-2 仍能產生羥基脂肪酸，因此阿斯匹林可刺激脂氧素合成，這可能解釋其部分非前列腺素依賴的抗炎效果
• 消炎素（resolvin）：以二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid, EPA）為前驅物，功能與脂氧素類似；魚油富含 EPA，部分抗炎益處可能源自轉化為 resolvin

血小板活化因子（Platelet-Activating Factor, PAF）#

PAF（亦稱 PAF-acether、AGEPC）是一種生物活性磷脂，在極低濃度（< 10⁻¹⁰ mol/L）即具活性。

合成#

由磷脂酶 A2 作用於前驅體 acyl-PAF，生成 lyso-PAF，再由乙醯基轉移酶乙醯化形成 PAF；乙醯水解酶可使其失活（轉回 lyso-PAF）。

主要藥理作用#

• 局部注射：血管擴張、血管通透性增加、風團形成、痛覺過敏
• 強效嗜中性球與單核球趨化劑；吸引嗜酸性球進入支氣管黏膜（哮喘晚期）
• 活化 PLA₂，啟動花二十烯酸合成
• 誘導血小板形狀改變、顆粒釋放及 TXA₂ 生成
• 對支氣管及迴腸平滑肌具收縮作用

PAF 拮抗劑 lexipafant 正在接受急性胰臟炎的臨床試驗。rupatadine 則是兼具 H1 及 PAF 拮抗作用的複合型藥物，用於過敏症狀。

緩激肽（Bradykinin）#

緩激肽（bradykinin）與離胺酸緩激肽（lysyl bradykinin, kallidin）是由血漿蛋白**激肽原（kininogen）**經蛋白酶級聯水解而生成的活性胜肽。

生成途徑#

1. Hageman 因子（第 XII 因子）接觸帶負電荷表面（膠原蛋白、細菌脂多醣、尿酸結晶等）後活化
2. 活化的 Hageman 因子將前激肽釋放酶（prekallikrein）轉化為激肽釋放酶（kallikrein）
3. kallikrein 從高分子量激肽原上「剪下」緩激肽

代謝失活#

• 激肽酶 II（kininase II）= 血管緊張素轉化酶（ACE）：移除 C 端兩個胺基酸，使緩激肽失活；同時活化血管緊張素 I → 血管緊張素 II（一個酶同時失活血管擴張劑、活化血管收縮劑）
• ACE 抑制劑透過加強緩激肽的作用而引起咳嗽等副作用

受體與藥理作用#

主要作用：

• 血管擴張（依賴 PGI₂ 與 NO 的釋放）
• 血管通透性增加
• 強效致痛：直接刺激感覺神經元，且前列腺素（緩激肽本身誘導生成）可增強此效果
• 支氣管及腸道平滑肌收縮（起效緩慢，「brady」= 慢）

一氧化氮（Nitric Oxide, NO）#

在炎症中，**誘導型一氧化氮合酶（inducible NOS, iNOS）**是最主要的同工酶，可被細胞激素刺激而在幾乎所有炎症細胞中表現。

• iNOS 亦見於哮喘患者的支氣管上皮、潰瘍性結腸炎患者的結腸黏膜、炎症性關節疾病的滑膜細胞
• NO 的整體效果偏向促炎：增加血管通透性、促進前列腺素生成、強效血管擴張
• 部分抗炎效果：內皮 NO 抑制嗜中性球與血小板黏附；NO 本身具殺菌、抗病毒、抗寄生蟲活性
• 過量 NO 則可損傷宿主細胞

iNOS 抑制劑正在研究用於炎症疾病（如膿毒性休克、實驗性關節炎）。將 NSAIDs 與釋放 NO 的基團偶聯，可能具有比傳統 NSAIDs 更少的副作用和更強的抗炎效果。

神經胜肽（Neuropeptides）#

感覺神經元釋放的神經胜肽可引發神經源性炎症（neurogenic inflammation），主要涉及：

• 物質 P（substance P）與神經激肽 A（neurokinin A）（速激肽家族）：作用於肥大細胞，釋放組織胺等介質；促進平滑肌收縮及黏液分泌
• 降鈣素基因相關胜肽（CGRP）：強效血管擴張劑（亦參與組織胺引起的三重反應中的紅暈）

神經源性炎症與哮喘晚期、過敏性鼻炎、炎症性腸病及部分關節炎的發病機制有關。

總結#

炎症反應涉及數百種介質，各介質之間存在高度冗餘性（redundancy）——阻斷單一介質往往對炎症結果影響有限。這解釋了在抗體治療出現以前，為何控制慢性炎症疾病的能力十分有限。藥物干預可針對多個節點：

• NSAIDs：抑制 COX（阻斷前列腺素合成）
• 糖皮質素：抑制磷脂酶 A2，阻斷前列腺素與 PAF 的生成
• 抗組織胺藥（H1 拮抗劑）：用於過敏性鼻炎、蕁麻疹
• 白三烯素受體拮抗劑：哮喘（zafirlukast、montelukast）
• 生物製劑：靶向 TNF-α、IL-1、IL-6 等（詳見第 26 章）