簡介#

核苷（nucleoside）尤其是腺苷（adenosine），以及核苷酸（nucleotide）尤其是 ADP 與 ATP，在 DNA/RNA 合成與能量代謝中扮演核心角色，但它們同時也是重要的化學傳遞物（chemical mediator），產生廣泛的藥理效應。

1929 年的觀察首度揭示：將腺苷注入麻醉動物後，會導致心搏過緩（bradycardia）、低血壓、血管舒張以及腸道蠕動抑制。此後研究確認，嘌呤（purine）參與多項生理調控，包括：

• 冠狀動脈血流與心肌功能
• 血小板聚集與免疫反應
• 中樞與周邊神經系統的神經傳遞

嘌呤受體#

嘌呤（purine）透過三個受體家族發揮作用。核苷酸在胞外被水解酶（ecto-enzyme）迅速降解，並可透過磷酸交換互相轉換，因此 ATP 的最終作用取決於其被水解的程度。

三大受體類型#

1. 腺苷受體（adenosine receptor）（A1、A2A、A2B、A3）：舊稱 P1 受體，為 G 蛋白耦合受體（G-protein-coupled receptor），調節 cAMP。
2. P2Y 代謝型受體（P2Y metabotropic receptor）（P2Y1–14）：G 蛋白耦合受體，透過 cAMP 或磷脂酶 C（phospholipase C）傳遞訊號；對各種腺嘌呤核苷酸有反應，通常偏好 ATP > ADP。
3. P2X 離子型受體（P2X ionotropic receptor）（P2X1–7）：多聚體 ATP 閘控陽離子通道（ATP-gated cation channel）。

P2Y 家族中有部分受體已透過基因同源性選殖（cloning），但其配體尚未確認，稱為「孤兒受體（orphan receptor）」。部分 P2Y 成員也能識別嘧啶（pyrimidine）如 UTP 與 UDP，有時歸類為嘧啶受體（pyrimidinoceptor）。

藥理上的重要拮抗劑#

• 腺苷受體（所有亞型）：甲基黃嘌呤（methylxanthine），如咖啡因（caffeine）、茶鹼（theophylline）
• P2Y12：氯吡格雷（clopidogrel）、prasugrel、ticlopidine（血小板 ADP 受體拮抗劑）
• P2X/P2Y（廣效）：舒拉明（suramin）、PPADS（實驗性化合物）

腺苷作為傳遞物#

基本特性#

腺苷廣泛存在於體內所有生物液體中，以游離形式存在於細胞質，並透過專一的膜轉運蛋白進出細胞。胞外濃度通常遠低於胞內濃度。胞外腺苷的來源有二：

• 細胞內腺苷透過轉運蛋白釋放
• 胞外釋放的 ATP 或 ADP 水解而來

幾乎所有細胞都表現至少一種腺苷受體（A 受體），因此腺苷在周邊與中樞均能產生廣泛藥理效應。腺苷可抑制細胞功能、降低代謝需求，被認為是一種急性保護因子（acute protective agent）——在組織受威脅（如冠狀動脈或腦部缺血）時即刻釋放。

腺苷與心血管系統#

腺苷抑制心臟傳導，四種腺苷受體亞型均參與此效應。

腺苷本身可作為藥物，以靜脈注射（IV bolus）方式終止室上性心搏過速（supraventricular tachycardia），因其作用時間極短（數秒內即被摧毀或攝取），比 β 腎上腺素受體拮抗劑或維拉帕米（verapamil）更安全。

**二吡啶胺（dipyridamole）**可阻斷腺苷再攝取，延長其作用時間，同時具有血管舒張與抑制血小板的效果。

腺苷與氣喘#

腺苷受體存在於所有與氣喘相關的細胞類型，整體藥理機轉複雜：

• A1 受體：促進肥大細胞（mast cell）釋放傳遞物、增強黏液分泌、支氣管收縮（bronchoconstriction）、白血球活化 → 有害效應
• A2A 受體：具保護性、抗發炎效應
• A2B 受體：促進肥大細胞釋放傳遞物 → 有害效應
• 茶鹼（theophylline）作為腺苷受體拮抗劑，部分療效來自對 A1 受體的拮抗；但也透過抑制磷酸二酯酶（phosphodiesterase）提升 cAMP，具有獨立於腺苷拮抗之外的效應

腺苷與中樞神經系統#

腺苷透過 A1 與 A2A 受體，對多數中樞神經元產生抑制效應。攝取甲基黃嘌呤（如咖啡因）後所感受到的興奮感，部分原因即來自這些受體被阻斷。

ADP 作為傳遞物#

ADP 通常儲存於細胞囊泡（vesicle）中，釋放後主要透過 P2Y 受體家族發揮效應。

ADP 與血小板#

血小板的分泌囊泡中含高濃度 ATP 與 ADP，活化時釋放。ADP 促進血小板聚集（platelet aggregation），形成正向回饋機制——此過程由 P2Y12 受體介導。

氯吡格雷（clopidogrel）、prasugrel 及 ticlopidine 均為 P2Y12 拮抗劑，透過此機制發揮抗聚集效應。

ATP 作為傳遞物#

基本特性與代謝#

ATP 主要透過 P2X 受體發揮作用——P2X 受體的胞外域可結合三個 ATP 分子，活化後閘控陽離子選擇性離子通道，觸發胞內訊號傳遞。ATP 對哺乳類的其他作用則透過 P2Y 受體介導。

ATP 存在於所有細胞，濃度達毫莫耳（millimolar）級，在細胞受損（如缺血）時可不依賴胞吐（exocytosis）而大量釋放。胞外 ATP 被多種組織特異性核苷酸酶（nucleotidase）迅速去磷酸化，產生 ADP 與腺苷，再作用於各自的受體。

胞內 ATP 調控膜上 ATP 敏感鉀離子通道（K_ATP channel）的功能，在血管平滑肌張力控制與胰島素分泌調控中扮演重要角色，與其傳遞物功能相互獨立。

ATP 作為神經傳遞物#

ATP 已確立為神經傳遞物（neurotransmitter），存於腎上腺素性（adrenergic）與膽鹼性（cholinergic）神經元的突觸囊泡中，並在多種自主神經準備中模擬神經刺激的效應。其作用包括：

• 交感神經刺激引起的腸道平滑肌舒張
• 副交感神經刺激引起的膀胱收縮
• 在中樞神經系統與自主神經節作為「快速（fast）」傳遞物

ATP 水解後產生的腺苷，可對中樞與周邊的興奮性傳遞物釋放產生突觸前抑制效應。

ATP 與疼痛感受（Nociception）#

ATP 注射後會引起疼痛，機轉為活化參與傷害感受轉換的傳入神經元（afferent neuron）上的 P2X2 和/或 P2X3 受體。P2X3 受體同樣參與舌頭的味覺感知。在中樞方面，微膠細胞（microglia）上的 P2X4 受體可能與神經病變性疼痛（neuropathic pain）的發展有關。

ATP 與發炎#

P2X7 受體廣泛分布於免疫系統細胞，ATP 透過此受體觸發巨噬細胞（macrophage）與肥大細胞（mast cell）釋放細胞激素（cytokine）及其他發炎傳遞物。基因剔除（knockout）P2X7 受體的小鼠，慢性發炎的發展能力顯著降低。

未來展望#

目前作用於嘌呤受體的臨床藥物仍相對有限（相較於血清素受體藥物而言），但此領域在以下方面具有重要治療潛力：

• 氣喘：針對 A1/A2B 拮抗劑或 A2A 促效劑
• 疼痛：P2X 受體拮抗劑
• 胃腸道疾病：嘌呤訊號調控

開發具有足夠受體選擇性的化合物，是此領域的關鍵挑戰。