5-羥色胺（5-hydroxytryptamine, 5-HT），又稱血清素（serotonin），最初從腸道萃取物（「腸胺」）與血清中發現，後確認廣泛分佈於腸道、血小板與中樞神經系統（CNS），同時扮演神經遞質與局部激素的角色。
分佈、生合成與降解#
主要分佈部位#
- 腸道：逾 90% 的 5-HT 存在於腸嗜鉻細胞（enterochromaffin cells）；另有少量分佈於腸肌叢（myenteric plexus）神經元，作為興奮性神經遞質
- 血小板：由主動轉運機制從血漿中積累 5-HT，在組織損傷部位聚集時釋出
- 中樞神經系統：高濃度集中於中腦特定區域
生合成#
色胺酸（tryptophan）→ 5-羥色胺酸（5-hydroxytryptophan，由色胺酸羥化酶催化）→ 5-HT（由非特異性氨基酸脫羧酶催化）。此途徑僅限於產 5-HT 的細胞（嗜鉻細胞與神經元）；血小板不能自行合成，只能攝取。
降解#
主要由單胺氧化酶 A（monoamine oxidase A）氧化脫胺，生成 5-羥基吲哚乙酸（5-HIAA），由尿液排出。尿中 5-HIAA 可作為體內 5-HT 生成的指標，例如用於類癌症候群的診斷。
Figure 15.1：5-羥色胺的生合成與代謝途徑
5-HT 的代謝途徑與正腎上腺素高度相似。選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRIs）阻斷 5-HT 轉運蛋白（SERT），在腸道可能加劇 5-HT 效應，導致腹瀉等副作用。
藥理效應#
腸胃道#
多數 5-HT 受體亞型（除 5-HT5/6 家族外）均存在於腸道。腸嗜鉻細胞作為感測器，將腸道狀態轉換為訊號；5-HT 釋放後作用於腸神經系統，調控蠕動、腸道運動、分泌與內臟感受性。
血管#
- 大血管：5-HT2A 受體介導直接收縮
- 顱內大動脈：5-HT1 受體介導收縮，其擴張與頭痛相關
- 血管舒張：透過內皮細胞釋放一氧化氮（NO），以及抑制交感神經末梢釋放正腎上腺素
- 血壓反應：靜脈注射先引起升壓（大血管收縮），後引起降壓（小動脈擴張）
血小板#
5-HT2A 受體介導血小板凝集；聚集的血小板進一步釋放 5-HT。血管內皮完整時促進舒張、維持血流；內皮受損（如動脈粥狀硬化）時則加重收縮，與血管疾病病理有關。
神經末梢#
主要透過 5-HT3 受體刺激傷害性感覺神經末梢，引發疼痛；在皮下注射時可直接引起疼痛，全身給藥則誘發各種自律神經反射。
5-HT 受體分類#
目前已知 14 種受體亞型，分為七大家族（5-HT1–7）：
- 5-HT3：配體門控陽離子通道（ligand-gated cation channel），直接引起興奮，不需第二訊使
- 其餘六族：G 蛋白偶聯受體（GPCRs）
| 家族 | 主要位置 | 訊號機制 | 重要藥物 |
|---|---|---|---|
| 5-HT1（A–F） | CNS、腦血管（1B/1D） | Gi/Go → ↓ cAMP | 曲坦類（triptans）、丁螺環酮（buspirone）、麥角胺（ergotamine，部分激動劑） |
| 5-HT2（A–C） | CNS、平滑肌、血小板 | Gq → ↑ IP3/Ca²⁺ | LSD（CNS 激動劑）；酮色林（ketanserin）、甲基麥角新鹼（methysergide，拮抗劑） |
| 5-HT3 | 外周神經系統（PNS）、CNS | 配體門控離子通道 | 昂丹司瓊（ondansetron）、格拉司瓊（granisetron）等（止吐劑） |
| 5-HT4 | 腸神經系統、CNS | Gs → ↑ cAMP | 甲氯普胺（metoclopramide，促動力劑） |
| 5-HT5/6/7 | CNS 為主 | Gs | 目前無臨床藥物 |
各亞型重點#
- 5-HT1A：與情緒、睡眠、焦慮有關；丁螺環酮為部分激動劑，用於抗焦慮
- 5-HT1B/D：腦血管上表達，為曲坦類藥物的主要靶點（偏頭痛治療）；但 5-HT1B 也存在於心臟血管，是曲坦類心血管副作用的來源
- 5-HT2A：平滑肌收縮（腸、支氣管）、血小板凝集、血管效應；LSD 在周邊為拮抗劑，在 CNS 為激動劑
- 5-HT3：外周傷害性神經元、腸神經；延腦嘔吐中樞（area postrema）亦有分佈 → 5-HT3 拮抗劑用於化療相關止吐
- 5-HT4：腸道促動力；5-HT4 缺乏小鼠表現異常的應激進食行為
5-HT 受體的多樣性極大：14 種亞型、多種剪接變體與多型性，加上不同亞型對激動劑與拮抗劑的選擇性重疊，使藥理詮釋十分困難。
麥角生物鹼#
麥角生物鹼（ergot alkaloids）來自感染穀物的麥角菌（Claviceps purpurea）。中世紀曾造成「聖安東尼之火（St Anthony’s Fire）」——劇烈的周邊血管收縮導致肢端壞疽。
主要成員與作用#
- 麥角胺（ergotamine）：5-HT1 部分激動劑、α-腎上腺素受體部分激動劑；可收縮平滑肌。用於急性偏頭痛（但因副作用現多已被曲坦類取代）
- 二氫麥角胺（dihydroergotamine）：5-HT1 部分激動劑、α 拮抗劑；副作用較麥角胺少
- 甲基麥角新鹼（methysergide）：5-HT2A 拮抗劑；用於類癌症候群，偶用於偏頭痛預防；嚴重副作用為後腹膜與縱膈纖維化
- 麥角新鹼（ergometrine）：作用於子宮，用於預防產後出血
- 溴隱亭（bromocriptine）：多巴胺激動劑，用於帕金森氏症與內分泌疾病
麥角胺及相關藥物禁用於周邊血管疾病患者（強效血管收縮作用）。懷孕者亦禁用（可使子宮收縮、危害胎兒）。
偏頭痛及 5-HT 相關臨床病症#
偏頭痛#
偏頭痛（migraine）影響約 10–15% 的人口。典型發作包含：
- 先兆（aura）：閃爍視覺干擾，繼而出現暗點（scintillating scotoma）；約 20% 患者有此症狀
- 頭痛期：約 30 分鐘後出現嚴重搏動性頭痛（單側），常伴畏光、噁心、嘔吐，持續數小時
誘發因素包括特定食物、視覺刺激、月經週期（女性雌激素急降可誘發）。
病理生理假說#
1. 血管學說（vascular theory）
- 最初由 Wolff 提出：顱內血管收縮造成先兆，顱外血管擴張造成頭痛
- 現有血流研究（非侵入性監測）支持度不足：頭痛可在血管收縮期開始，且類似幅度的血流變化不一定產生症狀
2. 皮質擴散抑制學說（cortical spreading depression）
- 皮質表面以約 2 mm/min 的速度緩慢擴散的神經抑制波，伴隨細胞外 K⁺ 濃度劇升與血流減少
- 強烈證據支持先兆與擴散抑制有關，但擴散抑制本身不能直接引起三叉神經激活
Figure 15.2：偏頭痛發作時的腦血流變化
3. 神經炎症假說（neuroinflammation hypothesis）
- 腦膜與顱外血管的三叉神經末梢激活為主要事件
- 神經肽釋放（如降鈣素基因相關肽 CGRP、物質 P）引發神經性炎症
- 佐證：偏頭痛發作時腦膜循環中 CGRP 升高；CGRP 拮抗劑 telcagepant 在臨床試驗中極有效
Figure 15.3：偏頭痛病理生理機制假說，包含皮質擴散抑制、三叉神經激活與 CGRP 神經性炎症
5-HT 涉入偏頭痛的兩個關鍵證據：
- 發作期間尿液 5-HIAA 急增，血小板 5-HT 降低（耗盡）
- 多種有效的偏頭痛藥物均為 5-HT 受體激動劑或拮抗劑
偏頭痛藥物#
急性發作治療#
| 藥物 | 作用機制 | 重要特性 |
|---|---|---|
| 簡單止痛藥（阿斯匹靈、乙醯胺酚）± 甲氯普胺 | 止痛；甲氯普胺加速吸收 | 一線治療 |
| 舒馬曲坦（sumatriptan） | 5-HT1B/1D/1F 激動劑；收縮大動脈、抑制三叉神經傳導 | 約 70% 有效；口服吸收差（可皮下注射）；半衰期 1.5 h；不穿越血腦屏障；冠心病禁忌 |
| 第二代曲坦類（almotriptan、eletriptan、frovatriptan、naratriptan、rizatriptan、zolmitriptan） | 同上，另作用於 CNS | 生物利用率較佳、可穿越血腦屏障、心臟副作用較少 |
| 麥角胺 | 5-HT1 部分激動劑、α 受體作用 | 有效但副作用多（噁心、血管收縮）；目前少用 |
預防性用藥#
- β 受體阻斷劑（propranolol、metoprolol）：最廣泛使用；確切抗偏頭痛機制未明
- 5-HT2 拮抗劑：pizotifen（亦拮抗組胺）、cyproheptadine、methysergide（因纖維化副作用極少用）
- 三環抗憂鬱藥（amitriptyline）
- 鈣離子通道阻斷劑（nifedipine、verapamil）
- 抗癲癇藥（topiramate、valproate）
- clonidine（α₂ 激動劑）
曲坦類的心血管副作用（冠狀動脈收縮）源自 5-HT1B 受體在心臟血管的表達。針對 5-HT1F 受體（sumatriptan 與其高親和力結合）的選擇性藥物，有望提供抗偏頭痛效果而不引起周邊血管收縮。
類癌症候群#
類癌症候群（carcinoid syndrome）由腸嗜鉻細胞惡性腫瘤引起，多源自小腸並轉移至肝臟。腫瘤分泌大量 5-HT（及物質 P、前列腺素、緩激肽等），導致：
- 潮紅（flushing）、腹瀉、支氣管收縮、低血壓
此外可發生心臟瓣膜纖維性狹窄（valvular fibrosis），機制與 5-HT 過量生成相關。
診斷：尿液 5-HIAA 可升高 20 倍（無症狀期亦升高）。
治療：
- 5-HT2 拮抗劑（如 cyproheptadine）控制症狀
- 奧曲肽（octreotide，長效體制素類似物）抑制神經內分泌細胞的激素分泌
肺動脈高壓#
肺動脈高壓（pulmonary hypertension）以肺血管進行性重塑為特徵，最終導致右心衰竭。5-HT 的角色由食慾抑制劑（如 dexfenfluramine）誘發的病例引起關注——這些藥物阻斷 SERT，使 5-HT 在肺血管床積累，而 5-HT 可促進肺動脈平滑肌細胞增殖並引起淨收縮效應。SERT 基因多型性亦可能影響易感性。目前此疾病仍被認為與 5-HT 密切相關，是新藥開發的潛在靶點。