Noradrenergic Transmission

概述#

周邊正腎上腺素神經元（noradrenergic neuron）及其所支配的組織，是許多臨床藥物作用的重要靶點，尤以心血管、呼吸道與精神科藥物為甚。本章涵蓋：

正腎上腺素神經元的生理與功能
腎上腺素受體（adrenoceptor）的特性與分類
影響正腎上腺素傳遞的各類藥物

兒茶酚胺#

兒茶酚胺（catecholamine）含有兒茶酚結構（苯環上具有兩個相鄰羥基）與胺基側鏈。藥理上最重要的四種：

正腎上腺素（noradrenaline）：交感神經末梢釋放的傳遞物質
腎上腺素（adrenaline）：腎上腺髓質分泌的激素
多巴胺（dopamine）：正腎上腺素的代謝前驅物，也是中樞神經系統的傳遞物質
異丙腎上腺素（isoprenaline）：正腎上腺素的合成衍生物，體內並不自然存在

腎上腺素受體的分類#

歷史沿革#

1896 年，Oliver 與 Schafer 發現注射腎上腺髓質萃取物可使血壓升高。Dale 在 1913 年發現腎上腺素會同時引起兩種截然不同的效果：部分血管收縮、部分血管擴張。他注意到給予麥角衍生物後，血管收縮效果消失，腎上腺素反而造成血壓下降（Dale 翻轉實驗）。

1948 年，Ahlquist（Raymond Ahlquist）發現不同兒茶酚胺在不同效應上的效力排序呈現兩種模式：

α 受體：正腎上腺素 > 腎上腺素 > 異丙腎上腺素
β 受體：異丙腎上腺素 > 腎上腺素 > 正腎上腺素

受體亞型#

目前已確認的腎上腺素受體共有九種亞型，全部屬於 G 蛋白偶聯受體（G-protein-coupled receptor）：

α1 受體：分為 α1A、α1B、α1D 三亞型，主要分布於心血管與下泌尿道
α2 受體：分為 α2A、α2B、α2C 三亞型，主要位於神經，抑制傳遞物質釋放
β1 受體：主要在心臟，負責正性心肌力與正性心跳頻率效應
β2 受體：負責氣管擴張、血管擴張，以及平滑肌放鬆
β3 受體：促進脂肪分解

第二傳訊者#

受體亞型	訊號機制
α1	活化磷脂酶 C（phospholipase C），釋放細胞內 Ca²⁺
α2	抑制腺苷酸環化酶（adenylyl cyclase），降低 cAMP；同時抑制 Ca²⁺ 通道、活化 K⁺ 通道
β1、β2、β3	刺激腺苷酸環化酶，升高 cAMP

β1 與 β2 受體的區分臨床上極為重要：β1 主要位於心臟，β2 主要負責氣管與血管平滑肌放鬆。選擇性 β2 促效藥可放鬆平滑肌而不影響心臟；選擇性 β1 拮抗藥（β 阻斷藥）則可阻斷心臟效應而不至阻斷氣管的 β2 受體，但此選擇性並非絕對。

正腎上腺素傳遞的生理學#

正腎上腺素神經元的結構#

周邊正腎上腺素神經元是交感神經節後神經元。其末梢形成串珠狀的曲張體（varicosity），內含大量突觸囊泡，為正腎上腺素與共釋放介質（如 ATP 和神經肽 Y）的儲存與釋放位點。

正腎上腺素的合成#

合成步驟（限速步驟為第一步）：

酪胺酸（L-tyrosine） → DOPA（二羥基苯丙胺酸）——由**酪胺酸羥化酶（tyrosine hydroxylase）**催化，為限速步驟
DOPA → 多巴胺——由 DOPA 脫羧酶（dopa decarboxylase）催化
多巴胺 → 正腎上腺素——由囊泡內的**多巴胺 β 羥化酶（dopamine β-hydroxylase, DBH）**催化
（限於腎上腺髓質）正腎上腺素 → 腎上腺素——由苯乙醇胺 N 甲基轉移酶（PNMT）催化

酪胺酸羥化酶受最終產物（正腎上腺素）的負回饋抑制，這是合成速率的即時調控機制。α-甲基酪胺酸（α-methyltyrosine）可強力抑制此酶。

正腎上腺素的儲存#

大部分儲存於突觸囊泡內，濃度極高（0.3–1.0 mol/l）
由**囊泡單胺轉運體（vesicular monoamine transporter, VMAT）**以跨囊泡質子梯度驅動轉運入囊泡
囊泡內同時含有 ATP（約 4 分子 ATP：1 分子正腎上腺素）與嗜鉻顆粒蛋白 A（chromogranin A）
**利血平（reserpine）**可阻斷 VMAT，使囊泡儲存耗盡

正腎上腺素的釋放#

釋放為 Ca²⁺ 依賴的胞吐作用（exocytosis）
曲張體的單個衝動釋放機率極低（< 1/50），與高效率的神經肌肉接合處不同

釋放調控：

自抑制回饋（autoinhibitory feedback）：正腎上腺素藉由刺激突觸前 α2 受體，抑制腺苷酸環化酶，進而減少 Ca²⁺ 內流，抑制自身進一步釋放
突觸前 β2 受體活化則可增加正腎上腺素釋放（生理意義尚不明確）

兒茶酚胺的攝取與代謝#

攝取機制（三種轉運體）：

轉運體	位置	特性
NET（神經元正腎上腺素轉運體）	神經元細胞膜	高親和力、低最大轉運速率，對正腎上腺素具選擇性
EMT（神經元外單胺轉運體）	非神經元細胞膜	低親和力、高轉運容量，可轉運腎上腺素與異丙腎上腺素
VMAT	突觸囊泡膜	以質子梯度驅動，再包裝至囊泡

約 75% 釋放的正腎上腺素被 NET 回收再利用；其餘 25% 由 EMT 捕獲。

酶代謝：

MAO（單胺氧化酶）：位於粒線體膜，分 MAO-A 與 MAO-B 兩種亞型，將兒茶酚胺氧化為相應醛類
COMT（兒茶酚 O 甲基轉移酶）：甲基化兒茶酚羥基，產生甲氧基衍生物

最終代謝產物：VMA（香草扁桃酸，vanillylmandelic acid）由尿液排出，為嗜鉻細胞瘤的診斷指標。

在周邊，NET 回收是終止正腎上腺素作用最主要的機制，而非酶代謝。在中樞神經系統，MAO 則相對更為重要。

作用於腎上腺素受體的藥物#

腎上腺素受體促效藥#

直接作用的擬交感神經藥物（directly acting sympathomimetic drugs）依受體選擇性分類：

非選擇性（α/β）：

正腎上腺素：以 α 效應為主，臨床幾乎不單獨使用
腎上腺素：α 與 β 效應兼具，用於過敏性休克、心跳停止、急性氣喘，以及加入局部麻醉藥延長藥效

Figure 14.5：靜脈注射腎上腺素、正腎上腺素與異丙腎上腺素對人體心血管系統效應的示意比較

選擇性 β2 促效藥（氣管平滑肌放鬆）：

沙布他醇（salbutamol）、特布他林（terbutaline）、沙美特羅（salmeterol）、福莫特羅（formoterol）：用於氣喘治療
也可用於延遲早產

選擇性 β1 促效藥：

多巴酚丁胺（dobutamine）：用於心因性休克，增加心臟收縮力

選擇性 α2 促效藥：

可樂定（clonidine）：用於高血壓與偏頭痛，機制包括抑制正腎上腺素釋放及中樞性降壓

現有選擇性藥物並非絕對選擇，例如「選擇性 β1 拮抗藥」仍對 β2 受體有部分作用，可能造成支氣管收縮等副作用。

α 腎上腺素受體拮抗藥#

非選擇性：

酚氧苄胺（phenoxybenzamine）：與受體共價結合，作用不可逆，用於嗜鉻細胞瘤術前準備
酚妥拉明（phentolamine）：可逆性結合，作用短暫

非選擇性 α 拮抗藥因同時阻斷突觸前 α2 受體，會增加正腎上腺素釋放，加重反射性心搏過速。

選擇性 α1 拮抗藥：

普拉唑辛（prazosin）、多沙唑嗪（doxazosin）：用於高血壓、良性前列腺肥大
坦索羅辛（tamsulosin）：選擇性 α1A，主要作用於泌尿道，降壓效果較低

選擇性 α2 拮抗藥：

育亨賓（yohimbine）、艾達唑辛（idazoxan）：主要用於實驗研究，無臨床適應症

β 腎上腺素受體拮抗藥（β 阻斷藥）#

分類：

非選擇性：普萘洛爾（propranolol）、阿普洛爾（alprenolol）、奧普洛爾（oxprenolol）
β1 選擇性：阿替洛爾（atenolol）、美托洛爾（metoprolol）、奈比洛爾（nebivolol）
混合 α/β 阻斷：拉貝洛爾（labetalol）、卡維地洛（carvedilol）

主要臨床用途：

心絞痛、高血壓、心律不整、心臟衰竭
青光眼（如噻嗎洛爾滴眼液）
甲狀腺毒症的輔助治療
焦慮症的軀體症狀控制

Figure 14.7：觀看足球賽觀眾的連續心率紀錄，顯示 β 受體拮抗藥 oxprenolol 的作用

β 阻斷藥用於心臟衰竭的觀念曾有 U 形轉變：早期認為禁忌（因移除交感驅動可加重心衰），後來臨床試驗顯示低劑量長期使用（尤其卡維地洛）實有益處。初期可能短暫惡化，須密切監測。

主要副作用：

支氣管收縮：在氣喘患者中可能危及生命，β1 選擇性藥物風險較低但仍不可忽視
心臟抑制：心搏過緩、傳導阻斷
低血糖：掩蓋低血糖症狀，糖尿病患者需謹慎使用
疲勞、四肢冰冷、夢魘（脂溶性高的藥物如普萘洛爾尤其明顯）

作用於正腎上腺素神經元的藥物#

影響正腎上腺素合成的藥物#

α-甲基酪胺酸（α-methyltyrosine）：抑制酪胺酸羥化酶，用於嗜鉻細胞瘤（罕用）
卡比多巴（carbidopa）：抑制 DOPA 脫羧酶，用於帕金森病（防止左旋多巴在周邊被代謝）
甲基多巴（methyldopa）：被攝入神經元後轉化為假傳遞物質 α-甲基正腎上腺素，後者是強效 α2 促效藥，可加強突觸前抑制回饋並具有中樞降壓作用；現僅用於妊娠高血壓

影響正腎上腺素儲存的藥物#

利血平（reserpine）：阻斷 VMAT，耗盡囊泡儲存，使正腎上腺素在胞液中被 MAO 降解；也耗盡中樞 5-HT 和多巴胺，曾用於高血壓但現已因中樞副作用（尤其憂鬱症）而淘汰

影響正腎上腺素釋放的藥物#

神經元阻斷藥：

胍乙啶（guanethidine）：被 NET 選擇性攝入，阻斷神經衝動傳導，並耗盡囊泡儲存；現已停用，因副作用嚴重（體位性低血壓、腹瀉、射精障礙等）

間接作用擬交感神經胺：

安非他命（amphetamine）、酪胺（tyramine）、麻黃素（ephedrine）
機制：被 NET 攝入神經末梢後，透過 VMAT 進入囊泡換出正腎上腺素，囊泡內的正腎上腺素溢入細胞質，再由 NET 反向轉運至突觸間隙
此過程不需 Ca²⁺，不依賴胞吐

Figure 14.8：安非他命（amphetamine）的作用模式，透過 NET 進入神經末梢並由 VMAT 將正腎上腺素置換出囊泡

正在使用 MAO 抑制劑的患者若攝取富含酪胺的食物（如熟成起司、醃製肉品），酪胺無法被腸壁 MAO 滅活，大量進入循環引發危險的高血壓危機。

影響正腎上腺素攝取的藥物#

三環類抗憂鬱藥（tricyclic antidepressants），如丙咪嗪（imipramine）：阻斷 NET，增強正腎上腺素效應；臨床用於憂鬱症，周邊副作用包括心跳過速與心律不整
古柯鹼（cocaine）：阻斷 NET，增強交感效應，引起心跳加速與血壓上升；主要因其成癮性與局部麻醉用途而聞名

6-羥多巴胺（6-hydroxydopamine）是一種神經毒素，被 NET 選擇性攝入後轉化為活性醌，破壞正腎上腺素神經末梢（化學性交感神經切除），僅用於實驗研究。