本章主要討論周邊膽鹼性傳導（cholinergic transmission）的生理機制，以及藥物如何影響這套系統。

蕈毒鹼與菸鹼作用#

亨利·戴爾（Henry Dale）於 1914 年分析乙醯膽鹼（acetylcholine，ACh）的藥理作用，將其區分為兩類：

  • 蕈毒鹼作用（muscarinic actions）：模擬副交感神經刺激，可被阿托品（atropine）拮抗
  • 菸鹼作用（nicotinic actions）：模擬注射菸鹼（nicotine）的效果，包括：
    • 自律神經節（autonomic ganglia）興奮
    • 骨骼肌收縮
    • 腎上腺髓質（adrenal medulla）分泌腎上腺素

蕈毒鹼作用有兩個重要例外：ACh 可透過促使血管內皮釋放一氧化氮（nitric oxide）造成全身性血管擴張，以及刺激汗腺分泌（汗腺雖由交感神經支配，但使用膽鹼性纖維）。

Figure 13.1：Dale 實驗示範 ACh 對貓血壓產生的蕈毒鹼與菸鹼兩類效應

乙醯膽鹼受體#

菸鹼受體（Nicotinic Receptors，nAChR）#

nAChR 為五聚體結構，直接耦合陽離子通道，介導快速興奮性突觸傳導。依位置分三類：

類型主要分子形式位置
肌肉型（muscle）(α1)₂β1δε骨骼肌神經肌肉接頭
神經節型（ganglionic）(α3)₂(β2)₃自律神經節
中樞型（CNS）(α4)₂(β2)₃、(α7)₅腦部多處
  • (α7)₅ 亞型可產生大量 Ca²⁺ 內流，促進突觸前傳導物質釋放
  • 肌肉型與神經型 nAChR 在結構與藥理上有明顯差異，對應不同拮抗劑（如箭毒作用於神經肌肉接頭；Hexamethonium 作用於神經節）

蕈毒鹼受體（Muscarinic Receptors，mAChR）#

mAChR 為典型 G 蛋白偶合受體（G-protein-coupled receptor），共有 M1–M5 五種亞型：

  • M1（neural）：主要在神經節與大腦皮質；透過 Gq→IP₃/DAG 引起慢速興奮；選擇性拮抗劑：Pirenzepine
  • M2（cardiac）：主要在心臟及突觸前末梢；透過 Gi→↓cAMP、↑K⁺ 通道造成心臟抑制與突觸前抑制；選擇性拮抗劑：Gallamine
  • M3（glandular/smooth muscle）：外分泌腺、平滑肌、血管內皮；引起腺體分泌與平滑肌收縮，並透過 NO 造成血管舒張；選擇性促效劑：Cevimeline
  • M4、M5：主要在中樞，功能尚未完全釐清

所有 mAChR 均由 ACh 活化，並被 Atropine 拮抗。促效劑的受體選擇性不高，但已有部分亞型選擇性拮抗劑供臨床或研究使用。

膽鹼性傳導的生理機制#

乙醯膽鹼的合成與釋放#

  • 合成：神經末梢從血液攝入膽鹼（choline），由膽鹼乙醯轉移酶（choline acetyltransferase，CAT）將乙醯輔酶 A（acetyl CoA）的乙醯基轉移至膽鹼，合成 ACh
  • 限速步驟：膽鹼的載體轉運是速率限制步驟，其活性依 ACh 的釋放量調節
  • 儲存：ACh 由 Vesamicol 敏感的囊泡轉運蛋白包裝至突觸囊泡（synaptic vesicle），囊內濃度約 100 mmol/l
  • 釋放：由 Ca²⁺ 內流觸發胞吐（exocytosis）；神經肌肉接頭每次動作電位可釋放約 300 個囊泡（約 3 百萬個 ACh 分子）

水解與終止#

  • ACh 在突觸間隙由**乙醯膽鹼酯酶（acetylcholinesterase，AChE）**迅速水解，快速突觸（神經肌肉接頭、神經節）在約 1 ms 內完成水解
  • 超過 50% 的膽鹼被神經末梢重新攝取並再利用

突觸前調節#

  • 副交感節後末梢的抑制性 M2 受體介導 ACh 自我抑制（autoinhibition）
  • 神經肌肉接頭的突觸前 nAChR 有助於高頻活動時維持 ACh 釋放
  • 腦中大部分 nAChR 位於突觸前，調控麩胺酸（glutamate）和多巴胺（dopamine）等傳導物質的釋放

快速突觸的電性事件#

ACh 作用於菸鹼受體（nAChR）後：

  1. 陽離子通道開放，Na⁺ 大量內流造成去極化
  2. 在骨骼肌產生終板電位（endplate potential，epp），在神經節產生快速興奮性突觸後電位（fast epsp）
  3. 神經肌肉接頭的傳導安全邊際（margin of safety）極高，需阻斷 70–80% 受體才會失去傳導

Figure 13.2：菸鹼性膽鹼突觸的事件與藥物作用位點（神經肌肉接頭）

Figure 13.3：自律神經節細胞的膽鹼性傳導電位記錄（guinea pig 副交感神經節）

去極化阻斷（Depolarisation Block）#

持續啟動 nAChR 導致突觸後細胞喪失電興奮性，原因是電壓敏感性 Na⁺ 通道進入不活化狀態（inactivation）。此外，長時間暴露於促效劑後，受體發生去敏感化（desensitisation），使細胞膜電位即使恢復，突觸傳導仍受阻。

Figure 13.4：菸鹼造成神經節傳導的去極化阻斷（青蛙交感神經節胞內記錄）

作用於蕈毒鹼受體的藥物#

蕈毒鹼促效劑（Muscarinic Agonists）#

常稱為副交感擬似藥（parasympathomimetics）。主要藥物包括：

  • Pilocarpine：部分促效劑，對眼睛選擇性較高；用於治療青光眼（glaucoma）
  • Bethanechol：對水解酶穩定，選擇性作用於 mAChR，偶用於膀胱或腸道張力不足
  • Cevimeline：M3 選擇性，用於修格連氏症（Sjögren’s syndrome）改善唾液與淚液分泌

主要全身效應：

  • 心臟：心跳減慢、心輸出量降低
  • 血管：血管舒張（透過 NO）→ 血壓下降
  • 平滑肌：腸道、膀胱、支氣管收縮
  • 腺體：增加汗液、淚液、唾液、支氣管分泌
  • 眼睛：縮瞳（miosis）、睫狀肌收縮 → 降低眼內壓

Pilocarpine 滴眼液是青光眼的重要治療選項，透過縮瞳改善房水引流，降低眼內壓。

Figure 13.5：眼球前房結構，顯示房水分泌與引流的路徑

蕈毒鹼拮抗劑（Muscarinic Antagonists）#

為競爭性拮抗劑，主要代表藥物：

  • Atropine：非選擇性、CNS 興奮；用於麻醉前給藥、心跳過慢、抗膽鹼酯酶中毒
  • Hyoscine（Scopolamine）：非選擇性、CNS 抑制；用於暈動症、麻醉前給藥
  • Ipratropium / Tiotropium：四級銨鹽，不穿越血腦屏障，吸入用支氣管擴張劑
  • Pirenzepine：M1 選擇性，抑制胃酸分泌
  • Darifenacin：M3 選擇性，用於尿失禁

主要效應：

  • 抑制腺體分泌（唾液腺、淚腺、汗腺、支氣管腺體）
  • 心跳加速（阻斷心臟迷走張力）
  • 散瞳（mydriasis）與調節麻痹（cycloplegia）
  • 平滑肌鬆弛（腸道、支氣管、膀胱）
  • CNS 效應：Atropine 引起興奮，Hyoscine 引起鎮靜與遺忘

散瞳後眼內壓可能上升，禁用於窄角型青光眼患者。此外，老年男性前列腺肥大者易因 Atropine 導致尿滯留。

作用於自律神經節的藥物#

神經節興奮劑#

  • Nicotine：先興奮後阻斷（去極化阻斷）；具重要 CNS 效應（見第 48 章）
  • 刺激所有交感及副交感神經節，效果複雜；無治療用途（除了戒菸輔助）

神經節阻斷劑#

  • Hexamethonium（歷史意義）：首個有效降壓藥，現已淘汰
  • Trimetaphan：目前仍偶用於手術中控制性降壓

阻斷所有自律神經節的後果：姿勢性低血壓、腸道蠕動停止、抑制分泌、排尿困難。

神經肌肉阻斷藥物#

臨床上僅作為麻醉輔助劑，搭配人工通氣使用。依作用機制分兩類：

非去極化阻斷劑（Non-depolarising Blocking Agents）#

作用為 nAChR 的競爭性拮抗劑。代表藥物：

  • Tubocurarine：植物來源，現少用；副作用含神經節阻斷與組織胺釋放
  • Pancuronium：阻斷 mAChR 造成心跳加速
  • Vecuronium、Atracurium：副作用少，廣泛使用
  • Mivacurium：短效，由血漿膽鹼酯酶水解

特性：

  • 肌肉麻痹的順序：眼外肌 → 臉部、四肢小肌肉 → 呼吸肌（最後受影響，最先恢復）
  • 可用抗膽鹼酯酶（如 Neostigmine）逆轉；類固醇型藥物（如 Pancuronium）可由 Sugammadex 逆轉

Figure 13.6：各種非去極化神經肌肉阻斷劑在人體的恢復速率比較

去極化阻斷劑（Depolarising Blocking Agents）#

  • 唯一臨床使用者：Suxamethonium（琥珀膽鹼）
  • 作用：在終板造成持續去極化，使電興奮性喪失
  • 特點：短效（血漿膽鹼酯酶快速水解，約 10 分鐘）；常見於氣管插管或電痙攣治療

Suxamethonium 的重要危害：

  • 心跳過慢：直接蕈毒鹼作用，可用 Atropine 預防
  • 高鉀血症：燒傷或去神經損傷患者，骨骼肌大量 K⁺ 外流，可能引發心室心律不整
  • 惡性高熱（malignant hyperthermia）：罕見遺傳病（Ryanodine 受體突變），與 Halothane 合用風險高，致死率約 65%，以 Dantrolene 治療
  • 血漿膽鹼酯酶缺乏：約 1/3500 人有基因變異，作用延長至 2 小時以上

Figure 13.7：Suxamethonium 對人體血漿鉀離子濃度的影響（燒傷/去神經損傷患者）

膽鹼酯酶與抗膽鹼酯酶藥物#

兩種膽鹼酯酶#

  • 乙醯膽鹼酯酶（AChE）：主要位於突觸基底膜，高度特異性，快速水解 ACh（每活性位每秒可處理逾 10,000 個 ACh 分子）
  • 丁醯膽鹼酯酶（butyrylcholinesterase，BuChE，俗稱偽膽鹼酯酶）：廣泛分布於血漿、肝臟等組織，底物選擇性較低，水解 Suxamethonium、Procaine 等藥物

抗膽鹼酯酶藥物（Anticholinesterases）#

依作用時程分三類：

短效（Short-acting）

  • Edrophonium：僅結合酯酶的陰離子位，作用極短；用於重症肌無力（myasthenia gravis）診斷

中效（Medium-acting）

  • Neostigmine、Pyridostigmine：四級銨鹽，氨基甲酸酯類；用於逆轉非去極化阻斷及治療重症肌無力
  • Physostigmine：三級胺，可穿越血腦屏障

不可逆（Irreversible）

  • 有機磷酸鹽（Organophosphates），如 Dyflos、Ecothiophate、Parathion
  • 磷酸化酯酶的 Serine 羥基，自發水解極慢
  • Ecothiophate 滴眼液用於青光眼；其他有機磷酸鹽廣泛作為農藥或神經毒劑

Figure 13.8：抗膽鹼酯酶藥物的作用機制，包括可逆性（Neostigmine）與不可逆性（有機磷）AChE 抑制

有機磷酸鹽中毒解毒：Pralidoxime 可將磷酸基從 AChE 的 Serine 上移除，使酵素復活。必須在「老化（ageing）」反應發生前（數小時內）給藥，否則無效。

Figure 13.9：靜脈注射 Pralidoxime 後血漿膽鹼酯酶（ChE）的復活過程

重症肌無力#

重症肌無力（myasthenia gravis）是神經肌肉接頭疾病，發生率約 1/2000。自體免疫攻擊使 nAChR 數量減少約 70%，導致反覆刺激後突觸傳導失敗、肌肉容易疲勞。治療方式：

  • 抗膽鹼酯酶（Neostigmine、Pyridostigmine）：增加突觸間隙 ACh 濃度
  • 免疫抑制（類固醇、Azathioprine）或血漿置換：長期控制自體抗體

Figure 13.10：正常人與重症肌無力患者的神經肌肉傳遞記錄，及 neostigmine 治療後的反應

增強膽鹼性傳導的其他藥物#

  • Hemicholinium：阻斷膽鹼攝入，耗竭 ACh；僅為實驗工具
  • 肉毒桿菌毒素（Botulinum toxin）：切割胞吐相關蛋白（Synaptobrevin 等），持久阻斷 ACh 釋放
    • 臨床用途：眼瞼痙攣（blepharospasm）、痙攣狀態、尿失禁（膀胱內注射）、斜視、過度唾液分泌
    • 效果持續數個月，具免疫原性
  • Aminoglycoside 抗生素（如 Streptomycin）：阻斷 Ca²⁺ 內流，偶爾引起肌肉無力作為副作用
Backward Autonomic Nervous System Noradrenergic Transmission Forward