歷史背景#
化學傳遞（chemical transmission）的概念在 19 世紀末至 20 世紀初逐漸成形。當時主流觀點認為神經訊號傳遞是「電性」的，但幾個關鍵實驗推翻了這個假設：
- 1904 年：T. R. Elliott 提出腎上腺素（adrenaline / epinephrine）可能是交感神經系統（sympathetic nervous system）的化學傳遞物質，但遭到學界冷淡回應。
- 1921 年：德國科學家 Loewi 以青蛙心臟實驗證明，迷走神經（vagus nerve）刺激後會釋放一種可抑制另一顆心臟的物質（「Vagusstoff」），此即乙醯膽鹼（acetylcholine）。
- 1930 年代初：Dale 進一步證明乙醯膽鹼是骨骼肌神經肌肉接頭（neuromuscular junction）與自主神經節（autonomic ganglia）的傳遞物質。
- 1946 年：von Euler 確認交感神經末梢釋放的傳遞物質為正腎上腺素（noradrenaline / norepinephrine），而非腎上腺素本身。
Loewi 的迷走神經實驗是神經藥理學史上的里程碑，亦揭示了阿托品（atropine）阻斷傳遞物質效應（而非釋放）的機制，以及毒扁豆鹼（physostigmine）透過抑制膽鹼酯酶（cholinesterase）來增強乙醯膽鹼效應的原理。
自主神經系統的基本解剖與生理#
三大分支#
自主神經系統（autonomic nervous system, ANS）由三個主要解剖部分組成：
- 交感神經系統（sympathetic nervous system）：胸腰段脊髓輸出，神經節位於椎旁鏈（paravertebral chain）或腹腔前椎旁神經節
- 副交感神經系統（parasympathetic nervous system）：顱神經（III、VII、IX、X）及薦椎輸出，神經節位於或靠近目標器官
- 腸道神經系統（enteric nervous system）：位於腸壁的內在神經叢，具備獨立調控消化道功能的能力，但仍接受前兩者的輸入
Figure 12.1：哺乳動物自主神經系統基本架構示意圖。C，頸段；GI，胃腸道；L，腰段；M，延髓；S，薦段；T，胸段。
雙神經元結構#
交感與副交感系統共享一個基本的雙神經元排列：
- 節前神經元（preganglionic neuron）：細胞體在中樞神經系統（CNS）
- 節後神經元（postganglionic neuron）：細胞體在自主神經節（autonomic ganglion）
例外：腎上腺髓質（adrenal medulla）的分泌細胞相當於改良型節後交感神經元，其支配神經等同於節前纖維。
主要調控功能#
自主神經系統管控：
- 內臟與血管平滑肌的收縮與舒張
- 所有外分泌腺（及部分內分泌腺）的分泌
- 心跳速率與力量
- 能量代謝（特別是肝臟與骨骼肌的醣類代謝）
交感與副交感系統並非單純的生理對立面。在心臟和腸道平滑肌，兩者效應相反；但汗腺和大多數血管只有交感神經支配，睫狀肌只有副交感神經支配。Cannon 提出的「戰或逃（fight or flight）」與「休養消化（rest and digest）」連續體是一種過度簡化的模型。
自主神經系統的主要作用（摘要）#
| 器官 | 交感效應 | 副交感效應 |
|---|---|---|
| 心臟竇房結 | 心率 ↑（β₁） | 心率 ↓（M₂） |
| 心臟心室肌 | 收縮力 ↑（β₁） | 無效應 |
| 動脈小動脈 | 收縮（α）或舒張（β₂，肌肉血管） | 勃起組織舒張（M₃） |
| 支氣管平滑肌 | 無直接交感支配；循環腎上腺素舒張（β₂） | 收縮（M₃） |
| 膀胱 | 舒張（β₂）；括約肌收縮（α₁） | 收縮（M₃）；括約肌舒張 |
| 瞳孔 | 散大（α） | 縮小（M₃） |
| 汗腺 | 分泌（膽鹼性，M₃） | 無效應 |
| 肝臟 | 肝醣分解、糖質新生（α、β₂） | 無效應 |
自主神經系統的傳遞物質#
主要規則#
- 所有離開中樞神經系統的運動神經纖維（包括節前纖維）均釋放乙醯膽鹼，作用於菸鹼型受體（nicotinic receptor）
- 節後副交感纖維釋放乙醯膽鹼，作用於毒蕈鹼型受體（muscarinic receptor）
- 節後交感纖維（一個例外）釋放正腎上腺素，作用於 α 或 β 腎上腺素受體（adrenoceptor）
- 例外：汗腺的交感纖維為膽鹼性，釋放乙醯膽鹼作用於 M₃ 受體
Figure 12.2：乙醯膽鹼（ACh）與正腎上腺素（NA）在周邊神經系統中作為傳遞物質的分布。兩種 ACh 受體（菸鹼型 nic 與毒蕈鹼型 mus）分別標示。
化學傳遞的一般原理#
Dale 定律（Dale’s Principle）#
Dale 定律（1934 年）現代形式：「成熟神經元在其所有突觸釋放相同的傳遞物質（或傳遞物質群）。」
然而，現已知不同末梢可釋放不同傳遞物質，且多數神經元釋放多種傳遞物質（共傳遞，co-transmission），甚至在發育或損傷後改變傳遞物質組成。Dale 定律的實用價值已逐漸有限。
去神經超敏感性（Denervation Supersensitivity）#
神經被切斷並使末梢退化後，被支配的組織對傳遞物質的敏感性會大幅提升。機制包括：
- 受體增生：骨骼肌去神經後，乙醯膽鹼受體數量可增加 20 倍以上，並從終板區域擴散至整個肌肉表面
- 傳遞物質移除機制喪失：正腎上腺素突觸失去神經再攝取（neuronal reuptake），膽鹼性突觸的膽鹼酯酶部分喪失
- 突觸後反應性增強：平滑肌細胞去極化程度提高、Ca²⁺ 訊號增強
長期阻斷突觸後受體亦可引起受體增生，藥物停用後出現「反彈效應（rebound effect）」，在中樞神經系統尤為重要。
突觸前調節（Presynaptic Modulation）#
抑制性反饋#
傳遞物質不只作用於突觸後目標，也作用於突觸前末梢，調節自身或其他傳遞物質的釋放：
- 自體抑制（homotropic / autoinhibitory feedback）：傳遞物質透過突觸前自體受體（autoreceptor）抑制自身釋放。正腎上腺素透過突觸前 α₂ 腎上腺素受體抑制自身的進一步釋放。
- 異體抑制（heterotropic inhibition）：一種傳遞物質抑制另一種傳遞物質的釋放。例如：正腎上腺素抑制腸道肌間神經叢中乙醯膽鹼的釋放；反之亦然。
Figure 12.3：突觸前抑制的實例。腎上腺素抑制天竺鼠迴腸副交感神經末梢 ACh 的釋放（A）；以及突觸前腺苷受體抑制電刺激誘發的傳遞物質釋放（B）。
Figure 12.4：正腎上腺素能與膽鹼能神經末梢突觸前傳遞物質釋放調節的假說模型，顯示同向（homotropic）與異向（heterotropic）突觸前交互作用。
突觸前自體受體在藥理學上與突觸後受體有所不同，因此有藥物可選擇性作用於突觸前或突觸後受體。
突觸後調節（Postsynaptic Modulation）#
化學傳遞物質作用於突觸後結構，改變其興奮性或自發放電模式：
- 乙醯膽鹼、P 物質等使 K⁺ 通透性降低 → 興奮性增加
- 鴉片類藥物使 K⁺ 通透性增加 → 抑制效應
- 神經肽 Y（neuropeptide Y, NPY）增強正腎上腺素的血管收縮效應
以上效應通稱為神經調節（neuromodulation），涉及比神經傳遞更慢（秒至數天）的過程，透過細胞內第二傳遞物質（second messenger）級聯反應調控離子通道。
Figure 12.7：共傳遞與神經調節的範例。（A）突觸前抑制；（B）異向突觸前抑制；（C）突觸後協同。ACh，乙醯膽鹼；ATP，腺苷三磷酸；NA，正腎上腺素；NPY，神經肽 Y。
非腎上腺素非膽鹼性（NANC）傳遞物質#
乙醯膽鹼與正腎上腺素並非自主神經系統的唯一傳遞物質。**非腎上腺素非膽鹼性（non-adrenergic non-cholinergic, NANC）**傳遞物質包括：
| 傳遞物質 | 位置 | 功能 |
|---|---|---|
| ATP | 節後交感神經元 | 平滑肌快速去極化／收縮（血管、輸精管） |
| 一氧化氮（NO） | 骨盆神經、胃神經 | 勃起；胃排空 |
| 神經肽 Y（NPY） | 節後交感神經元 | 促進正腎上腺素的血管收縮效應；抑制正腎上腺素釋放 |
| 血管活性腸肽（VIP） | 副交感神經（唾液腺）、氣道 NANC 支配 | 血管舒張；支氣管擴張 |
| 5-羥色胺（5-HT）、GABA、多巴胺 | 神經節及腸道神經 | 神經節傳遞調控 |
共傳遞（Co-transmission）#
共傳遞是常態，而非例外：多數神經元同時釋放多種傳遞物質，各自與特定受體交互作用。功能優勢包括：
- 不同傳遞物質的滅活速率不同，可產生快速（ATP）、中速（NA）、慢速（NPY）等不同時間尺度的效應（如圖 12.6 所示）
- 在特定條件下，同一神經元的不同傳遞物質之間可發生功能上的協同或拮抗
- 高頻刺激優先釋放存儲於不同囊泡（vesicle）中的 NPY，而低頻時則以正腎上腺素為主
Figure 12.5：天竺鼠輸精管中正腎上腺素（NA）與 ATP 共傳遞實驗。單一電刺激交感神經末梢後，組織收縮呈現快速（ATP 介導）與慢速（NA 介導）兩個成分。
Figure 12.6：節後副交感與交感神經元主要共傳遞物質。不同傳遞物質分別引起目標器官的快速、中速與慢速反應。
傳遞物質作用的終止#
- 膽鹼性突觸：乙醯膽鹼在突觸間隙被乙醯膽鹼酯酶（acetylcholinesterase）迅速水解
- 其他突觸：主要透過主動再攝取（active reuptake）回到突觸前神經末梢，依賴特異性轉運蛋白（transporter protein）
神經傳遞物質轉運體（Neurotransmitter Transporters）#
主要的 Na⁺-Cl⁻ 共轉運體家族包含 12 個跨膜螺旋結構域，各成員對不同傳遞物質具有選擇性：
- NET（noradrenaline transporter）：正腎上腺素
- SERT（serotonin transporter）：5-羥色胺
- DAT（dopamine transporter）：多巴胺
這些轉運體是多種精神藥物的重要藥理靶點，包括抗憂鬱藥（antidepressants）、抗焦慮藥及興奮劑。正常情況下，Na⁺ 電化學梯度驅動傳遞物質向內轉運；但在缺血等異常條件下，轉運體可反向運作，造成非囊泡性傳遞物質釋放。
Figure 12.8：胺類與胺基酸傳遞物質合成、儲存與釋放的主要步驟。1，前驅物攝取；2，傳遞物質合成；3，傳遞物質攝取／轉運至囊泡；4，釋放；5，受體；6，再攝取（NET/SERT/DAT 等）。
藥物作用的基本步驟#
神經化學傳遞的每個環節（合成、儲存、釋放、受體結合、再攝取、滅活）均可成為藥物的作用靶點：
- 合成酶或滅活酶可被抑制
- 神經元或囊泡攝取轉運體可被阻斷
- 受體可被激動或拮抗
- 突觸前自體受體可調節傳遞物質的釋放量
幾乎所有作用於周邊神經系統與中樞神經系統的藥物，其機制均可歸入上述框架。後續章節（第 13、14 章）將詳細討論膽鹼性與腎上腺素性傳遞的藥理。