概論#

個體對藥物的反應差異是臨床上的重要問題。造成變異的原因可分為三類：

• 藥物動力學（pharmacokinetic）：藥物在作用部位的濃度過高或過低
• 藥效學（pharmacodynamic）：相同濃度下，因藥物標靶或下游途徑的差異而產生不同效果
• 特異質反應（idiosyncratic）：僅發生在少數人身上的異常反應

雙胞胎研究顯示，藥物反應的個體差異有相當大的比例由遺傳決定。**藥物基因學（pharmacogenetics）**研究單一基因如何影響藥物反應；**藥物基因組學（pharmacogenomics）**則將全基因組資訊用於優化給藥策略。

**個人化醫療（personalised medicine）**的願景是透過個人基因資訊，預先選擇最有效且毒性最低的藥物，而非依賴試誤法。目前雖進展較預期緩慢，美國 FDA 已要求超過 50 種藥物的說明書加入藥物基因組學標示，臨床應用正逐步擴展。

基礎遺傳學概念#

DNA、基因與蛋白質#

• 基因（gene）：位於染色體特定位置的核苷酸序列（腺嘌呤 A、鳥嘌呤 G、胸腺嘧啶 T、胞嘧啶 C）
• 外顯子（exon）：編碼蛋白質的 DNA 序列；內含子（intron）：被轉錄但不翻譯的序列
• DNA → mRNA → 胺基酸序列 → 折疊為功能蛋白質
• 基因名稱用斜體（CYP2D6），蛋白質名稱正體（CYP2D6）

突變與多型性#

• 突變（mutation）：DNA 鹼基序列的遺傳性改變，可能或不一定影響蛋白質功能（「沉默突變」即無影響）
• 多型性（polymorphism）：族群中持續存在的多種等位基因形式，若帶來選擇優勢則可在後代中增加頻率
• 葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏症是典型例子：缺乏此酶可部分抵抗瘧疾（優勢），但暴露於某些藥物（如抗瘧藥普利馬奎 primaquine）時易發生溶血（劣勢），形成平衡多型性（balanced polymorphism）

單核苷酸多型性（SNPs）#

• 單核苷酸多型性（single nucleotide polymorphisms, SNPs）：基因組中單一核苷酸的序列變異，在人類基因組（約 30 億鹼基對）中每 100–300 個鹼基就出現一次
• 插入或缺失會造成框移（frame shift），導致蛋白質合成異常
• 多個 SNP 組成單倍型（haplotype），分別遺傳自父母雙方

基因組中各處的 SNP，可能影響蛋白質的編碼區（exon）或調控區（promoter）；單一 SNP 即可決定疾病風險，例如凝血因子 V Leiden 突變是最常見的遺傳性血栓體質。

單基因藥物動力學疾患#

血漿膽鹼酯酶缺乏症（Plasma Cholinesterase Deficiency）#

Walter Kalow 於 1950 年代發現，對琥珀膽鹼（suxamethonium）的高敏感性源於常染色體隱性遺傳的代謝缺陷：

• 正常情況：琥珀膽鹼被血漿膽鹼酯酶迅速水解，神經肌肉阻斷僅持續數分鐘
• 同型合子缺乏者：約 1/3000 人，酶的受質及抑制劑特異性異常，無法快速代謝藥物，導致長時間麻痺
• 異型合子者：水解速率接近正常，但對抑制劑 dibucaine 的敏感性介於正常與異常之間
• 偵測方法：用 dibucaine 血液測試（dibucaine number）識別異常酶型
• 因過於罕見，目前不適合術前常規篩檢，但建議測試受影響患者的家庭成員

急性間歇性紫質症（Acute Intermittent Porphyria）#

• 遺傳方式：常染色體顯性遺傳，由 PBGD（porphobilinogen deaminase，卟胆素原脫氨酶）基因的多種突變引起
• 機制：PBGD 活性降低 → 血紅素前驅物（卟啉）堆積 → 臨床症狀
• 誘發因子：誘導 CYP 酶的藥物（如巴比妥類、卡馬西平 carbamazepine、雌激素等）會增加 ALA 合成酶活性，導致大量卟啉堆積，誘發急性發作
• 性別差異：女性發作頻率約為男性的 5 倍，因荷爾蒙波動易誘發急性發作

未確診紫質症的患者若使用鎮靜劑、抗癲癇藥或其他誘導 CYP 酶的藥物，可能致命。英國國家藥典（British National Formulary）有完整的禁忌藥物清單。

藥物乙醯化缺乏（Drug Acetylation Deficiency）#

Price-Evans 於 1960 年代發現乙醯化速率的族群多型性：

• 以異菸肼（isoniazid）為例，血漿濃度呈雙峰分布（bimodal distribution），對比水楊酸鹽的正態分布
• 白人族群中約一半為「快速乙醯化者（fast acetylator）」，另一半為「慢速乙醯化者（slow acetylator）」
• 慢速乙醯化由單一常染色體隱性基因（低肝臟乙醯轉移酶活性）控制
• 毒性差異：
  • 慢速乙醯化者：較易出現末梢神經病變（由異菸肼本身引起）
  • 快速乙醯化者：較易出現肝毒性（乙醯化代謝物轉為乙醯肼所致）

氨基糖苷類抗生素耳毒性（Aminoglycoside Ototoxicity）#

• 部分家族的氨基糖苷類耳毒性，以母系遺傳方式傳遞，符合**粒線體基因（mitochondrial DNA）**特徵
• 最常見的突變為 m.1555A>G，此突變使粒線體核糖體更接近細菌核糖體，增加藥物在耳毛細胞的親和力，結合時間可長達數月
• 此突變在中國估計佔 30–60% 的氨基糖苷類耳毒性案例（中國因藥物便宜而廣泛使用）
• 對需要長期使用氨基糖苷類藥物的兒童，可考慮進行篩檢

臨床可用的藥物基因組學檢測#

基因組測試的方法，是對靜脈血（胚系突變）或手術切除腫瘤組織（體細胞突變）的 DNA 進行序列擴增，再以分子生物技術（常包含晶片技術）識別多型性。

HLA 基因檢測#

阿巴卡韋（Abacavir）與 HLA-B*5701#

• 阿巴卡韋（abacavir，Ch. 51）是治療 HIV 感染的逆轉錄酶抑制劑，使用受嚴重皮疹限制
• 此不良反應與 HLA-B*5701 基因型密切相關
• PREDICT-1 前瞻性試驗顯示：篩檢陽性者排除用藥後，臨床及免疫確認的過敏反應均顯著降低
• 此檢測現廣泛應用於臨床，是藥物基因組學轉化應用的成功典範

卡馬西平（Carbamazepine）與 HLA-B*1502#

• 卡馬西平（carbamazepine）可引起 Stevens-Johnson 症候群及中毒性表皮壞死溶解症
• 此嚴重反應與 HLA-B*1502 等位基因相關，幾乎僅見於亞洲裔族群
• FDA 建議中國籍患者用藥前篩檢；對卡馬西平有此反應者，使用苯妥英（phenytoin）也可能有相似風險

氯氮平（Clozapine）與 HLA-DQB1*0201#

• 氯氮平（clozapine）約 1% 的患者會發生粒細胞缺乏症
• 此副作用與 HLA-DQB1*0201 相關，但研究規模尚小，檢測特異性與敏感性仍待確立

藥物代謝相關基因檢測#

硫嘌呤（Thiopurines）與 TPMT#

• 硫鳥嘌呤、巰嘌呤（mercaptopurine）及其前藥硫唑嘌呤（azathioprine）用於白血病及發炎性腸病
• 由**硫嘌呤-S-甲基轉移酶（thiopurine-S-methyltransferase, TPMT）**解毒
• TPMT 活性呈三峰分布（trimodal distribution）：
  • 低活性者：活性代謝物（6-硫鳥嘌呤核苷酸，TGN）積累 → 骨髓毒性風險高
  • 高活性者：TGN 濃度低 → 療效可能不足
• 建議用藥前進行 TPMT 表型（酶活性血液測試）或基因型（TPMT*3A, *3C, *2）分析

即使完成 TPMT 檢測，仍需密切監測白血球計數，因為環境因素（如別嘌醇 allopurinol 透過黃嘌呤氧化酶的藥物交互作用）也可能影響代謝。

5-氟尿嘧啶（5-FU）與 DPYD#

• 5-FU 廣泛用於實體腫瘤，但療效與黏膜及皮膚毒性難以預測
• 由**二氫嘧啶脫氫酶（dihydropyrimidine dehydrogenase, DPYD）**解毒，其功能基因變異已有多種可識別
• FDA 建議 DPYD 缺乏者不應使用此藥

他莫昔芬（Tamoxifen）與 CYP2D6#

• 他莫昔芬（tamoxifen）由 CYP2D6 代謝為活性雌激素拮抗劑 endoxifen
• CYP2D6 具顯著多型性（見第 9 章），多項研究顯示基因型與療效相關
• CYP2D6 基因型亦影響其他藥物：FDA 建議 CYP2D6 慢代謝者，丁苯那嗪（tetrabenazine）每日劑量不超過 50 mg

伊立替康（Irinotecan）與 UGT1A1*28#

• 伊立替康（irinotecan）是拓樸異構酶 I 抑制劑，活性代謝物 SN-38 由 **UDP-葡萄糖醛酸轉移酶（UGT）**解毒
• UGT1A1 活性降低與 Gilbert 氏症候群（非結合型高膽紅素血症）相關
• UGT1A1*28 基因型可預測伊立替康藥物動力學及臨床結果；基因測試臨床可取得，但如何最佳應用資訊仍不確定

藥物標靶相關基因檢測#

曲妥珠單抗（Trastuzumab）與 HER2#

• 曲妥珠單抗（trastuzumab，Herceptin®）是針對**人類表皮生長因子受體 2（HER2）**的單株抗體
• HER2 因體細胞突變在腫瘤組織中過度表現
• 僅對腫瘤 HER2 過表現的乳癌患者有效；其他患者未觀察到療效

達沙替尼（Dasatinib）/ 伊馬替尼（Imatinib）與 BCR-ABL1#

• 達沙替尼（dasatinib）是 BCR/ABL 及 Src 酪胺酸激酶雙重抑制劑，用於費城染色體陽性的慢性骨髓白血病（CML）及部分急性淋巴性白血病（ALL）
• 費城染色體由第 9 號與第 22 號染色體易位形成，BCR-ABL1 融合基因即由此產生
• T315I 突變賦予達沙替尼抗藥性，帶有此突變者無法從治療中獲益
• 伊馬替尼（imatinib）的藥物基因組學測試亦在評估中

聯合基因檢測（代謝 + 標靶）#

華法林（Warfarin）與 CYP2C9 + VKORC1#

• 華法林（warfarin）是最廣泛使用、需高度個體化給藥的藥物之一，以 INR 監測療效
• 兩個基因的多型性顯著影響所需劑量：
  • VKORC1（維生素 K 環氧化物還原酶）：華法林的主要標靶
  • CYP2C9：參與華法林代謝
• VKOR 單倍型與 CYP2C9 基因型共同決定達到治療性 INR 所需的平均劑量
• 已有基於兩者多型性的劑量演算法被提出，可能逐步進入常規應用

華法林是目前最接近「代謝 + 標靶」聯合基因指導給藥的藥物，其劑量演算法結合 VKORC1 與 CYP2C9 基因型，有望提升抗凝治療的安全性與有效性。

挑戰與展望#

儘管期望甚高，藥物基因組學的臨床應用仍面臨重重障礙：

• 科學障礙：多數測試尚缺乏來自隨機對照試驗的改善預後證據
• 商業與政策障礙：新測試的報銷取決於能否證明成本效益
• 教育障礙：臨床醫師採用不均，尚未形成常規

目前藥物基因組學最成功的應用案例包括：HLA-B*5701 篩檢預防阿巴卡韋過敏、TPMT 檢測指導硫嘌呤劑量，以及 HER2 測試指引曲妥珠單抗使用。

雙胞胎研究及多種單基因疾患已充分證明，藥物反應（藥效學、藥動學或特異質）可受遺傳決定。隨著基因組學工具日益精進，個人化醫療在中期內有望對藥物治療做出重要貢獻。