概論#
藥物消除（drug elimination）是藥物從體內不可逆地消失的過程，涵蓋兩大機制：
- 代謝（metabolism）：透過酵素將藥物化學轉化為其他物質
- 排泄（excretion）：以原形藥物或代謝物的形式排出體外
主要排泄途徑：
- 腎臟（尿液）
- 肝膽系統（膽汁 → 糞便）
- 肺臟（僅限揮發性／氣態藥物，如全身麻醉藥）
脂溶性藥物無法由腎臟有效排除，因此需先在肝臟經細胞色素 P450（cytochrome P450，CYP）系統代謝為較具極性的產物，再由尿液排出。
藥物代謝#
動物演化出複雜的代謝系統以解除外來化學物質（xenobiotics）的毒性。藥物代謝分為兩個階段，通常依序發生，兩者皆會降低脂溶性、促進腎臟排除。
Figure 9.1：藥物代謝的兩個階段（Phase 1 與 Phase 2）概覽
第一相反應（Phase 1 Reactions）#
第一相反應屬分解代謝，包括氧化、還原與水解。
- 產物通常化學活性更高，有時比母藥更具毒性或致癌性
- 常見機制為「功能化（functionalisation）」：在分子中引入羥基等反應性基團，作為第二相共軛反應的攻擊位點
- 反應主要發生於肝臟的滑面內質網（smooth endoplasmic reticulum），相關酵素因分離純化時沉降於「微粒體分層（microsomal fraction）」而稱為微粒體酵素（microsomal enzymes）
脂溶性藥物可穿透細胞膜，進入細胞內接受代謝；極性藥物則較難進入，多以原形由尿液排出。
P450 單氧酶系統（P450 Monooxygenase System）#
P450 酵素的本質與分類
- 細胞色素 P450 為血基質蛋白（haem protein），由大家族的相關但相異酵素組成
- 命名規則：CYP + 數字（基因家族） + 字母（亞家族） + 數字（個別同功酶），如 CYP3A4
- 目前已描述 74 個 CYP 基因家族；CYP1、CYP2、CYP3 是人類肝臟中負責藥物代謝的三大家族
- 不同同功酶（isoenzyme）的受質特異性有重疊，但催化速率不同
主要同功酶與其受質範例：
| 同功酶 | 代表藥物 |
|---|---|
| CYP1A2 | 咖啡因、乙醯胺酚（→ NAPQI）、茶鹼 |
| CYP2C9 | 布洛芬、甲苯磺丁脲、華法林 |
| CYP2C19 | 奧美拉唑、苯妥英 |
| CYP2D6 | 可待因、去甲柔利、S-美托洛爾 |
| CYP2E1 | 酒精、乙醯胺酚 |
| CYP3A4/5/7 | 環孢素、硝苯地平、辛伐他汀 |
**反應機制：**單氧酶 P450 循環需要藥物（受質 DH）、P450 酵素、分子氧、NADPH 與黃素蛋白（NADPH–P450 還原酶）。淨效果為將分子氧中的一個氧原子加到藥物上形成羥基（DOH），另一個氧原子轉化為水。
Figure 9.2：P450 單氧酶催化循環，顯示 Fe²⁺/Fe³⁺ 氧化還原狀態與藥物羥基化過程
非 P450 的氧化反應：
- 血漿膽鹼酯酶（hydrolysis of suxamethonium）
- 黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidase）：使 6-巰基嘌呤失活
- 單胺氧化酶（monoamine oxidase）：使正腎上腺素、酪胺等胺類失活
- 醇脫氫酶（alcohol dehydrogenase）：乙醇代謝（另兼 CYP2E1 途徑）
P450 的生物個體差異#
物種差異： 不同動物的 P450 表現與調控差異顯著，影響新藥毒性測試之物種選擇。
人類個體差異： 包括：
- 遺傳多型性（genetic polymorphisms）：同一基因座的等位基因差異，跨世代持續存在於族群中（詳見第 11 章）
- 環境因素：飲食與環境中的酵素抑制劑或誘導劑（詳見第 56 章）
葡萄柚汁的成分可抑制 CYP 介導的藥物代謝，可能導致嚴重後果（如心律不整）。
抽菸、Brussels 芽甘藍則可誘導 P450 酵素，加速某些藥物代謝。
貫葉連翹（St John’s wort）可誘導多種 CYP450 同功酶及 P-醣蛋白（P-glycoprotein）。
P450 的抑制（Inhibition of P450）#
抑制劑依作用機制分類：
- 競爭性抑制：藥物競爭活性位點但本身不是受質（如奎尼丁競爭性抑制 CYP2D6）
- 非競爭性抑制：如酮康唑與 CYP3A4 血基質鐵（Fe³⁺）形成緊密複合物
- 機制性抑制（mechanism-based inhibition），又稱「自殺性抑制（suicide inhibition）」：需先被 P450 氧化，氧化產物再共價結合並破壞酵素本身（如口服避孕藥 gestodene 對 CYP3A4）
許多臨床重要的藥物交互作用源於 P450 酵素的抑制（詳見第 56 章）。
微粒體酵素的誘導（Induction of Microsomal Enzymes）#
部分藥物或化學物質（如利福平 rifampicin、乙醇、卡馬西平 carbamazepine、多環芳烴類致癌物）可大幅增加微粒體氧化酶與共軛酵素的活性。
- 機制：增加酵素合成和／或減少酵素分解
- 誘導機制類似類固醇及其他核受體配體的作用（見第 3 章）
- 多環芳烴（如 3-甲基膽蒽 3-MC）與 Ah 受體結合後，複合物轉運至細胞核，與 Ah 受體反應元件結合，促進 CYP1A1 轉錄
若藥物具有毒性代謝物（如乙醯胺酚），酵素誘導可能顯著增加藥物毒性與致癌性。
Figure 9.4：苯并芘（benzpyrene）誘導大鼠肝臟微粒體酵素活性的劑量效應
第二相反應（Phase 2 Reactions）#
第二相反應屬合成代謝（anabolic），以共軛（conjugation）為主要反應形式——在藥物分子中加上取代基。
- 通常產生無活性且極性較高的產物，易於腎臟排除
- 共軛基團包括：葡萄糖醛酸基（glucuronyl）、硫酸根（sulfate）、甲基（methyl）、乙醯基（acetyl）
- 麩胱甘肽（glutathione）可透過其硫氫基（sulfhydryl group）與藥物或其第一相代謝物共軛（如乙醯胺酚的解毒）
例外（仍具活性的第二相代謝物）：
- 米諾地爾（minoxidil）的硫酸根代謝物仍具活性
- 嗎啡-6-葡萄糖醛酸（morphine-6-glucuronide）為嗎啡的活性代謝物，已被開發為止痛藥
葡萄糖醛酸化（glucuronidation）： 高能磷酸化合物尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）將葡萄糖醛酸基轉移至受質的 N、O 或 S 原子上，形成醯胺、酯或硫醇鍵。UDP-葡萄糖醛酸基轉移酶（UDP-glucuronyl transferase）受質特異性極廣，亦負責膽紅素及腎上腺皮質固醇等內源性物質的共軛。
Figure 9.3：葡萄糖醛酸化共軛反應，UDPGA 將葡萄糖醛酸基轉移至藥物分子
立體選擇性（Stereoselectivity）#
許多臨床藥物為立體異構物混合物（如索他洛爾 sotalol、華法林 warfarin、環磷醯胺 cyclophosphamide），各異構物的：
- 藥理作用不同
- 代謝途徑可能完全不同
- 毒性可能主要由特定異構物引起
監管機構鼓勵新藥盡量開發為單一異構物（single isomer），以避免立體異構物相關的複雜性。
首過代謝（First-Pass / Presystemic Metabolism）#
部分藥物在經腸道吸收後，被腸壁或肝臟高效萃取，導致進入體循環的量遠少於吸收量，稱為首過代謝（first-pass metabolism）或系統前代謝（presystemic metabolism）。
問題在於：
- 口服劑量需遠高於注射劑量
- 個體間首過代謝的差異顯著
具顯著首過代謝的代表藥物： 阿斯匹靈、甘油三硝酸酯、左旋多巴、利多卡因、嗎啡、普萘洛爾、沙丁胺醇、維拉帕米等。
藥理活性代謝物（Pharmacologically Active Metabolites）#
部分藥物需先代謝才具藥理活性，稱為前藥（prodrugs）：
| 前藥 | 活性代謝物 |
|---|---|
| 硫唑嘌呤（azathioprine） | 巰基嘌呤（mercaptopurine） |
| 皮質素（cortisone） | 氫皮質素（hydrocortisone） |
| 依那普利（enalapril） | 依那普利拉（enalaprilat） |
| 環磷醯胺（cyclophosphamide） | 磷醯胺氮芥（phosphoramide mustard） |
具毒性代謝物的藥物：
- 乙醯胺酚 → NAPQI（N-乙醯-對苯醌亞胺）→ 肝毒性
- 環磷醯胺 → 丙烯醛（acrolein）→ 膀胱毒性
- 甲醇、乙二醇 → 醇脫氫酶代謝物 → 嚴重全身毒性（治療：以乙醇競爭同一酵素）
膽汁排泄與腸肝循環（Biliary Excretion and Enterohepatic Circulation）#
肝細胞透過類似腎小管的轉運系統（OCT、OAT、P-醣蛋白）將藥物從血漿轉運至膽汁。
- 多種親水性藥物共軛物（尤其是葡萄糖醛酸結合物）濃縮於膽汁並輸送至腸道
- 葡萄糖醛酸在腸道中被水解，釋出活性藥物 → 重新吸收 → 循環反覆
- 此**腸肝循環（enterohepatic circulation）**可形成約佔體內總藥量 20% 的再循環「儲庫」，延長藥物作用時間
- 重要例子：嗎啡、乙炔雌二醇（ethinylestradiol）
維庫溴銨（vecuronium，非去極化肌肉鬆弛劑）主要以原形由膽汁排出。
利福平（rifampicin）則在腸道緩慢去乙醯化，去乙醯化型態不被腸道再吸收，最終多以此形式由糞便排出。
腎臟藥物排泄（Renal Excretion）#
腎臟對藥物的排除速率差異極大（從幾乎完全清除如青黴素，到極緩慢清除如地西泮 diazepam）。三個基本機制：
1. 腎絲球過濾（Glomerular Filtration）#
- 分子量 < 20,000 的藥物可自由通過腎絲球毛細管
- 與血漿白蛋白高度結合的藥物（如華法林約 98% 結合）過濾量大幅減少（僅 2% 可被過濾）
2. 腎小管主動分泌（Active Tubular Secretion）#
- 近端腎小管具有兩組相對非選擇性的載體系統：
- OAT（有機陰離子轉運體）：轉運酸性藥物與尿酸
- OCT（有機陽離子轉運體）：轉運有機鹼性藥物
- OAT 可逆電化學梯度主動運送，理論上可將血漿藥物濃度降至近零
- 由於至少 80% 的腎臟輸送藥物均接觸到載體，主動分泌是效率最高的腎排除機制
- 載體運輸不受蛋白結合率影響：游離藥物被轉運後，結合藥物解離補充，因此即使高度蛋白結合（如青黴素 80%），仍可被近乎完全清除
多種藥物競爭相同轉運系統而產生交互作用。丙磺舒（probenecid）即因抑制青黴素的腎小管分泌而被開發，用以延長青黴素的作用時間。
3. 跨腎小管被動擴散（Passive Diffusion Across the Renal Tubule）#
- 水分在腎小管中被重吸收（最終尿量僅為腎絲球濾液的約 1%）
- 若腎小管對藥物具有通透性，約 99% 的過濾藥物會沿濃度梯度被動重吸收
- 脂溶性藥物：容易重吸收 → 腎臟排除效率差
- 極性藥物（如地高辛 digoxin、胺基醣苷類抗生素）：不易重吸收 → 在管腔中逐漸濃縮隨尿液排出
尿液 pH 與離子捕捉（Ion Trapping）#
- 許多藥物為弱酸或弱基，其游離度受 pH 影響，進而影響腎排泄速率
- 弱鹼性藥物（如安非他命）在酸性尿液中帶電，不易被重吸收 → 排泄加快
- 弱酸性藥物（如苯巴比妥、水楊酸鹽）在鹼性尿液中帶電 → 排泄加快
臨床上可透過尿液鹼化來加速水楊酸鹽（阿斯匹靈過量）的排除。
Figure 9.5：尿液 pH 對苯巴比妥（弱酸）與安非他命（弱鹼）腎臟排泄速率的影響
腎清除率（Renal Clearance）#
腎清除率 CLr 定義為單位時間內腎臟清除的血漿體積量：
$$CLr = \frac{C_u \times V_u}{C_p}$$
其中 $C_u$ = 尿液藥物濃度，$V_u$ = 尿流速，$C_p$ = 血漿藥物濃度。
CLr 範圍從 < 1 ml/min 到理論最大值約 700 ml/min（相當於腎血漿流速，以 p-胺基馬尿酸 PAH 清除率衡量）。
以腎臟排泄為主要消除途徑的藥物（如慶大黴素、甲胺蝶呤、地高辛），在老年人及腎功能受損患者中容易蓄積，需特別謹慎調整劑量。