概論#

藥物的吸收（absorption）與分布（distribution）取決於幾項關鍵物理過程：跨膜擴散、與血漿蛋白結合、以及分配進入脂肪與其他組織。本章也涵蓋各種給藥途徑，以及特殊藥物遞送系統的概念。

藥物在體內的處置（drug disposition）以縮寫 ADME 描述：

• Absorption（吸收）：從給藥部位進入血液
• Distribution（分布）：在體內各組織間分配
• Metabolism（代謝）：由酵素轉化
• Excretion（排泄）：從體內移除

藥物分子的物理移動#

藥物在體內以兩種方式移動：

• 整體流動（bulk flow）：隨血流、淋巴或腦脊液移動
• 擴散（diffusion）：分子逐一短距離移動

擴散速率主要取決於分子量（diffusion coefficient 與分子量平方根成反比），但多數藥物分子量落在 200–1000 Da 之間，此差異對藥動學影響有限。

跨細胞膜的路徑#

小分子穿越細胞膜有四條主要途徑：

1. 直接通過脂質層（被動擴散）
2. 通過水性孔道（aquaporins）——孔徑約 0.4 nm，對多數藥物太小
3. 溶質載體（SLC transporter）或其他膜轉運蛋白
4. 胞飲（pinocytosis）——主要用於大分子，如胰島素穿越血腦屏障

脂溶性（lipid solubility）是決定被動跨膜速率最重要的因子，遠比分子量更關鍵。

穿越不同組織屏障#

不同組織的內皮結構差異很大：

• 一般毛細血管：細胞間有間隙，分子大小切斷點約 80,000–100,000 Da
• 中樞神經系統（CNS）與胎盤：緊密連接（tight junctions）+ 周細胞（pericytes），形成高度不通透的屏障
• 肝臟與脾臟：不連續內皮，允許分子自由通過
• 內分泌腺：有孔內皮（fenestrated endothelium），促進激素分泌

脂溶性與分配係數#

藥物穿越細胞膜的速率由 滲透係數 P（permeability coefficient）決定，P 取決於：

• 分配係數（partition coefficient）：藥物在膜相與水相之間的分布比例
• 擴散係數（diffusion coefficient）：藥物在脂質中的移動能力

由於不同藥物間擴散係數差異不大，分配係數（即脂溶性指標）就成為最關鍵的變數（見圖 8.2）。

pH 與游離化（ionisation）#

許多藥物是弱酸或弱基，其游離比例依 Henderson–Hasselbalch 方程式隨 pH 變化：

• 弱鹼：pKa = pH + log([BH⁺]/[B])
• 弱酸：pKa = pH + log([AH]/[A⁻])

只有不帶電的游離形式才能穿越脂質膜。帶電的離子形式（BH⁺ 或 A⁻）脂溶性極低，幾乎無法穿越。

pH 分配與離子捕獲（ion trapping）#

當兩個體液區間存在 pH 差時，弱酸或弱基的藥物會因游離比例不同而在各區間濃度不均，稱為 pH 分配（pH partition）：

• 弱酸傾向累積於高 pH 隔室（如鹼性尿液）
• 弱基傾向累積於低 pH 隔室（如胃液）

這一原則的臨床意涵：

• 阿斯匹靈（aspirin）中毒時，使用碳酸氫鈉（sodium bicarbonate）鹼化尿液可加速水楊酸鹽排泄；相反地，乙醯唑胺（acetazolamide）雖也鹼化尿液，卻會使水楊酸鹽更易進入 CNS，增加神經毒性
• 瘧疾藥物如氯喹（chloroquine）在寄生蟲酸性食物液泡中被捕獲，干擾血紅素分解
• 尿液酸化加快弱基排泄；鹼化則加快弱酸排泄

pH 分配的理論梯度往往無法在現實中達到：一方面帶電形式並非完全不通透，另一方面胃液和腎小管液不斷流動，梯度無法達到平衡。此外，腸道吸收面積（絨毛）的差異才是決定吸收部位的主因。

載體介導的轉運#

細胞膜上的專一性轉運蛋白分兩大類：

• SLC 轉運體（solute carrier）：促進分子順電化學梯度被動移動
• ABC 轉運體（ATP-binding cassette）：利用 ATP 主動泵出分子

有機陽離子轉運體（OCT）與有機陰離子轉運體（OAT）#

• OCT：促進多巴胺、膽鹼等內源性物質及多種藥物（如 vecuronium、奎寧、普魯卡因胺）的擴散性轉運
  • OCT2 位於腎臟近端小管，負責濃縮順鉑（cisplatin）→ 解釋其選擇性腎毒性；競爭抑制 OCT2 的西咪替丁（cimetidine）可提供保護
  • OCT1 位於肝細胞，轉運二甲雙胍（metformin）；OCT1 的單核苷酸多型性（SNP）會影響二甲雙胍療效
• OAT：負責尿酸、前列腺素、多種抗生素及抗病毒藥物的腎臟分泌

P-醣蛋白（P-glycoprotein, P-gp）#

P-gp 屬 ABC 轉運體，是癌細胞多藥抗藥性（multidrug resistance）的主因，分布於：

• 腎小管刷狀緣膜
• 膽管
• 腦微血管星形膠細胞突起（blood–brain barrier 的重要組成）
• 胃腸道

SLC 與 P-gp 常共同表達於同一組織。藥物可能先被 OAT 主動濃縮進細胞，再被 P-gp 泵出。SLC 與 P-gp 的遺傳多型性是個體間藥物反應差異的重要來源。

藥物與血漿蛋白的結合#

血漿中許多藥物以結合形式存在，游離藥物比例可低於 1%。只有游離的藥物才具有藥理活性。

• 最重要的血漿蛋白：白蛋白（albumin）
  • 每個白蛋白分子約有 2 個結合位點，濃度約 0.6 mmol/L
  • 主要結合酸性藥物（如 warfarin、NSAIDs、磺胺類）
  • 也可結合部分鹼性藥物（如三環抗憂鬱藥、氯丙嗪）
• 其他蛋白：β-球蛋白和酸性醣蛋白（在發炎時增加）可結合某些鹼性藥物

結合量取決於三因素：

1. 游離藥物濃度
2. 與結合位點的親和力
3. 蛋白質濃度

在一般治療濃度下，結合位點遠未飽和，結合分數基本固定。但少數藥物（如甲苯磺丁脲 tolbutamide）在接近飽和時，劑量加倍可導致游離濃度不成比例地大幅上升。

蛋白質結合的競爭#

當兩種藥物競爭同一白蛋白結合位點時，一種藥物可置換另一種，使其游離濃度上升。磺胺類藥物在治療濃度下佔據約 50% 的結合位點，可置換其他藥物或膽紅素（在早產兒中尤為危險）。

分配進入脂肪與其他組織#

• 脂肪：非極性大隔室，僅對高脂溶性藥物（如硫噴妥 thiopental，脂/水分配係數約 10）有顯著影響；硫噴妥因此迅速再分配進脂肪，限制其作為靜脈麻醉誘導劑的持續時間
• 脂肪血流量低（<2% 心輸出量），藥物蓄積緩慢；急性給藥時意義有限，長期服藥（如苯二氮平類 benzodiazepines）時則可顯著蓄積
• 其他特殊組織蓄積：
  • 視網膜（黑色素）：氯喹（chloroquine）→ 眼毒性
  • 骨骼與牙齒（鈣）：四環素（tetracyclines）→ 不可用於兒童
  • 肝臟與肺：胺碘酮（amiodarone）長期使用 → 肝炎與肺纖維化

給藥途徑#

吸收（absorption） 定義為藥物從給藥部位進入血漿的過程，靜脈注射除外（F = 1 by definition）。

口服給藥#

多數藥物口服後在小腸（而非胃）吸收，因腸道絨毛的吸收面積遠大於胃。

腸道吸收機制#

• 弱酸（pKa < 3）或弱基（pKa > 10）的強電離化藥物吸收差
• 弱酸與弱基（pKa 在中間範圍）吸收良好
• 少數藥物依賴載體轉運（如 levodopa 透過苯丙胺酸轉運體；fluorouracil 透過嘧啶轉運體）

影響腸道吸收的因素#

• 胃腸蠕動：蠕動減慢（如偏頭痛、糖尿病神經病變）使吸收延遲；甲氧氯普胺（metoclopramide）加速胃排空而促進吸收
• 內臟血流：低血容量或心衰竭時血流減少，吸收降低
• 粒徑與劑型：粒徑差異可導致血漿濃度大幅不同（如不同廠牌地高辛錠的早期研究）
• 理化交互作用：四環素與鈣（如牛奶）結合而無法吸收；消膽胺（colestyramine）結合 warfarin 等藥物

生體可用率（bioavailability）與生物等效性（bioequivalence）#

• 生體可用率（F）：口服劑量中實際進入全身循環的比例，以 AUC_oral / AUC_iv 估算
• 影響 F 的因素：除吸收不完全外，首渡效應（first-pass metabolism）（腸壁及肝臟的前身代謝）也會降低 F
• 生物等效性：替代製劑的 AUC₍₀₋∞₎、Cmax 與 tmax 須在原廠產品的 80–125% 範圍內

生體可用率並非製劑的固定特性，腸道 pH、肝臟酶活性、腸胃蠕動等都會影響同一製劑在不同時間或不同個體的 F 值。

舌下給藥#

藥物從口腔黏膜直接吸收，繞過門脈系統，不受首渡代謝影響。適用於需要快速起效或在胃酸中不穩定的藥物，如硝酸甘油（glyceryl trinitrate）和丁丙諾啡（buprenorphine）。

直腸給藥#

可產生局部效應（如潰瘍性結腸炎用抗炎藥）或全身效應（如小兒癲癇持續狀態時給予 diazepam）。吸收常不穩定，適用於嘔吐或無法口服的患者。

皮膚給藥#

• 外用藥物主要產生局部效應，但部分仍可全身吸收
• 多數藥物難以穿透完整皮膚，但有機磷農藥（organophosphate insecticides）是例外
• 經皮貼片（transdermal patch）：可達穩定給藥速率，避免首渡效應，適用脂溶性藥物（如雌激素、睪固酮、fentanyl）

鼻噴劑與眼藥水#

• 肽激素類似物（如抗利尿激素、降鈣素）可由鼻黏膜吸收
• 眼藥水（如 dorzolamide 治療青光眼）可達局部效果，但仍有部分全身吸收（如 timolol 引起支氣管痙攣）

吸入給藥#

• 揮發性麻醉藥透過肺部同時給藥與排除，可快速調控血漿濃度
• 呼吸道作用藥（如 salbutamol、beclometasone）可在肺部達高濃度同時減少全身副作用
• 化學修飾（如 ipratropium 為四級銨鹽）可減少全身吸收

注射給藥#

延遲吸收的方法#

• 加入腎上腺素（adrenaline/epinephrine）縮血管以延長局部麻醉藥效
• 胰島素與魚精蛋白（protamine）或鋅結合形成長效劑型
• 酯化類固醇或抗精神病藥（如 fluphenazine decanoate）提升油溶性，緩慢吸收

藥物在體內的分布#

體液隔室#

體內水分分布於四大隔室（佔體重百分比）：

• 血漿（plasma water）：約 5%
• 間質液（interstitial water）：約 16%
• 細胞內液（intracellular water）：約 35%
• 跨細胞液（transcellular water）（腦脊液、腹腔液等）：約 2%
• 脂肪（fat）：約 20%

各隔室中的藥物以游離與結合兩種形式共存，pH 決定弱酸/弱基的電荷形式。

表觀分布容積（Volume of Distribution, Vd）#

$$V_d = \frac{Q}{C_p}$$

其中 Q 為體內總藥量，Cp 為血漿濃度。Vd 是一個**表觀（apparent）**數值，不對應真實解剖隔室：

Vd 超過全身體積的藥物不能有效透過血液透析（haemodialysis）清除，因此藥物過量時血液透析通常無效。

血腦屏障（Blood–Brain Barrier, BBB）#

由 Paul Ehrlich 的染料實驗發現，BBB 由：

• 緊密連接的連續內皮細胞層
• 周細胞（pericytes）包覆

構成，使 CNS 不易受低脂溶性分子進入。

重要臨床意涵：

• 細菌性腦膜炎伴隨發炎可破壞 BBB，使靜脈注射青黴素得以進入 CNS
• 化學受體觸發區（chemoreceptor trigger zone）的屏障較鬆，允許 domperidone 作用於此而不進入基底核
• methylnaltrexone 因不穿越 BBB，可治療阿片類便秘而不影響中樞鎮痛效果

特殊藥物遞送系統#

生物可降解奈米粒（Biologically Erodible Nanoparticles）#

高分子微球可黏附腸道黏膜，裝載高分子量藥物（如胰島素、質粒 DNA）提升口服吸收，應用仍在研究階段。

前驅藥（Prodrugs）#

前驅藥是無活性的前體，需在體內代謝後才轉化為有效形式：

• cyclophosphamide：在肝臟代謝後才具細胞毒性，可口服而不傷害胃腸道上皮
• levodopa：穿越 BBB 後在基底核轉化為 dopamine
• zidovudine：只在含適當逆轉錄酶的 HIV 感染細胞中磷酸化，具選擇性毒性
• valaciclovir / famciclovir：提升 aciclovir / penciclovir 的生體可用率

抗體–藥物結合物（Antibody–Drug Conjugates）#

將細胞毒性藥物連接至靶向腫瘤特異性抗原的抗體，提升癌症治療的選擇性。

脂質體（Liposomes）#

磷脂雙層微囊泡，可裝載水溶性或脂溶性藥物：

• 被網狀內皮系統（肝臟）攝取
• 在惡性腫瘤中累積
• 例：脂質體兩性黴素 B（liposomal amphotericin B）腎毒性低於傳統劑型

植入式緩釋裝置（Coated Implantable Devices）#

• 宮內裝置（IUD）對子宮內膜局部遞送荷爾蒙
• 冠狀動脈支架（stent）塗覆 sirolimus 等藥物，預防再狹窄（re-stenosis）