How Drugs Act: Cellular Aspects — Excitation, Contraction and Secretion

本章聚焦於藥物在細胞層次產生效應的短時程機制（毫秒至數小時），主要涵蓋興奮（excitation）、收縮（contraction）與分泌（secretion）。這些機制幾乎都由細胞內游離鈣離子濃度（[Ca²⁺]i）所調控。

鈣離子的細胞內調控#

為何 Ca²⁺ 如此重要#

靜息細胞的 [Ca²⁺]i 維持在約 10⁻⁷ M（0.1 µmol/l）
細胞外液 [Ca²⁺]o 約 2.4 mM，兩側存在巨大的濃度梯度
Ca²⁺ 是酵素、收縮蛋白、囊泡蛋白等功能蛋白的關鍵調節者

維持低 [Ca²⁺]i 需要：(a) 透過漿膜主動輸出 Ca²⁺；(b) 將 Ca²⁺ 泵入內質網（ER）；(c) 漿膜與 ER 膜對 Ca²⁺ 的低通透性。

Figure 4.1：細胞內 Ca²⁺ 調控的主要路徑，包括 Ca²⁺ 進出細胞質與內質網的轉運機制

Ca²⁺ 進入細胞的途徑#

Ca²⁺ 通過以下四種主要途徑進入細胞：

電壓閘控鈣離子通道（voltage-gated calcium channels, VGCC）
配體閘控鈣離子通道（ligand-gated calcium channels, LGC）
儲存操控鈣離子通道（store-operated calcium channels, SOC）
Na⁺–Ca²⁺ 交換子（Na⁺–Ca²⁺ exchanger, NCX）（雙向）

電壓閘控鈣離子通道#

依據活化/去活化動力學、電壓閾值、電導及藥物敏感性，分為五種亞型：

亞型	主要分布	代表藥物
L 型	心肌與平滑肌（收縮主要 Ca²⁺ 來源）	二氫吡啶類（nifedipine）、維拉帕米、地爾硫卓（阻斷）；BayK 8644（活化）
N 型	神經末梢（主要傳遞物釋放）	ω-conotoxin（芋螺毒素）阻斷；ziconotide 用於鎮痛
T 型	心臟節律細胞、神經元	mibefradil 阻斷
P/Q 型	神經末梢（傳遞物釋放）	ω-agatoxin（蜘蛛毒）阻斷
R 型	神經元樹突	—

許多藥物透過 G 蛋白偶合受體（GPCR）間接調控鈣離子通道；直接作用於 VGCC 的臨床藥物以「鈣離子拮抗劑（Ca²⁺ antagonists）」為代表。

配體閘控通道#

大多數興奮性神經傳遞物所開啟的陽離子通道對 Ca²⁺ 有通透性
**NMDA 型麩胺酸受體（NMDA receptor）**對 Ca²⁺ 通透性特別高，為中樞神經元 Ca²⁺ 進入的主要途徑之一
過度激活 NMDA 受體造成大量 Ca²⁺ 進入，可引發興奮毒性（excitotoxicity），與多種神經退化疾病有關

Figure 4.2：受體活化後細胞內 Ca²⁺ 濃度的上升，以及螢光指示劑記錄的振盪波形

儲存操控鈣離子通道#

SOC 位於漿膜，當 ER 的 Ca²⁺ 儲存耗盡時才開放
感測蛋白 Stim1 監測 ER 的 Ca²⁺ 含量，直接與漿膜的通道蛋白 Orai1 交互作用，促進 Ca²⁺ 進入

Ca²⁺ 排出與儲存交換#

漿膜 Ca²⁺-ATPase（PMCA）：主動將 Ca²⁺ 泵出細胞
SERCA（肌漿/內質網 Ca²⁺-ATPase）：將 Ca²⁺ 泵入 ER/SR；**毛剪菜素（thapsigargin）**可特異性阻斷此泵（實驗工具，無治療意義）
Na⁺–Ca²⁺ 交換子：每次轉運 3 個 Na⁺ 換 1 個 Ca²⁺，能量來自 Na⁺ 電化學梯度；**地高辛（digoxin）**透過抑制 Na⁺ 輸出間接升高 [Ca²⁺]i，增強心肌收縮力

Ca²⁺ 從 ER/SR 釋出#

ER/SR 膜上有兩種主要 Ca²⁺ 釋放通道：

IP₃ 受體（IP₃R）：由第二訊息 IP₃（inositol trisphosphate）激活，是 GPCR 活化後升高 [Ca²⁺]i 的主要機制
雷諾丁受體（ryanodine receptor, RyR）：
- 骨骼肌中由 T 管的二氫吡啶受體直接偶聯觸發
- 其他細胞中由輕微的 [Ca²⁺]i 上升即可觸發，產生鈣誘導鈣釋放（Ca²⁺-induced Ca²⁺ release, CICR），形成放大效應
- 咖啡因可增加 RyR 對 Ca²⁺ 的敏感性（高濃度時才明顯）
- 丹特羅林（dantrolene）阻斷 RyR，用於治療惡性高熱（malignant hyperthermia）

Ca²⁺ 訊號具有時間與空間的複雜模式（振盪、波）。正回饋（CICR）和多種負回饋機制共同決定 Ca²⁺ 訊號的波形，這是平滑肌和神經細胞自發節律性活動的基礎。

鈣調蛋白（Calmodulin）#

Ca²⁺ 透過與**鈣調蛋白（calmodulin）**結合發揮功能
鈣調蛋白有四個 Ca²⁺ 結合位點，全佔據後發生構象變化，暴露疏水性結構域，進而調節至少 40 種功能蛋白（包括激酶、磷酸酶、通道蛋白等）

興奮性——動作電位#

興奮性（excitability）指細胞對膜去極化產生全有全無（all-or-nothing）電位反應的能力，即動作電位（action potential），見於神經元、骨骼肌、心肌、平滑肌及部分內分泌腺細胞。

靜息細胞的離子平衡#

細胞膜電位在 −30 至 −80 mV（依細胞種類而異）
Na⁺–K⁺-ATPase 主動輸出 Na⁺ / 輸入 K⁺，使細胞內 [K⁺]i 高、[Na⁺]i 低
靜息時膜對 K⁺ 通透性較高，膜電位約等於 K⁺ 平衡電位（−90 mV）

動作電位的離子基礎#

霍奇金（Hodgkin）、赫胥黎（Huxley）與卡茨（Katz）的經典研究揭示動作電位由兩個過程產生：

Na⁺ 通透性快速上升（超過 −50 mV 時激活）→ 內向去極化電流 → 正回饋產生上升相
K⁺ 通透性延遲上升（動力學較慢、不去活化）→ 外向電流 → 協助復極化

電壓閘控 Ca²⁺ 通道功能與 Na⁺ 通道類似，在心肌、平滑肌及神經分泌細胞中扮演動作電位產生及胞內訊號的重要角色。

通道的功能狀態與藥物的依賴性#

Figure 4.5：動作電位傳導期間 Na⁺ 通道快速開放（上升相）與 K⁺ 通道延遲開放（復極化）的行為

電壓閘控通道存在三種功能狀態：靜息（resting）、活化（activated，開放）、去活化（inactivated）。

使用依賴性（use dependence）：對去活化態（inactivated state）親和力高的藥物，在高頻放電時阻斷效果更強，而不影響正常頻率的興奮性。抗心律不整藥及抗癲癇藥多具此特性。
電壓依賴性（voltage dependence）：陽離子型 Na⁺ 通道阻斷藥在去極化時阻斷效果增強，在心律不整或癲癇灶中（細胞通常較去極化）可達到選擇性阻斷。

鈉離子通道#

結構含四個同源域，各有六個跨膜螺旋；S4 螺旋為電壓感測器
已鑑定九種分子亞型，心肌與感覺神經元的鈉離子通道對 河豚毒素（tetrodotoxin, TTX） 相對不敏感
河豚毒素（TTX）、蟾毒素（saxitoxin, STX）：阻斷 Na⁺ 通道（實驗工具；局部麻醉藥機制相似）
藜蘆鹼（veratridine）、蟾皮毒素（batrachotoxin）：造成 Na⁺ 通道持續活化 → 神經過度興奮
局部麻醉藥（Ch. 42）、抗心律不整藥（Ch. 21）、抗癲癇藥（Ch. 44）：均以阻斷 Na⁺ 通道為主要機制

Figure 4.6：與興奮性和抑制性膜效應相關的離子通道，以及影響這些通道的藥物與配體

Figure 4.7：影響動作電位產生的通道的藥物與毒素作用位點，包括 Na⁺、K⁺、Ca²⁺ 通道；STX（saxitoxin）等毒素及局部麻醉藥均標示於此

鉀離子通道#

K⁺ 通道是調控細胞興奮性最多樣化的一族，分三大結構類別：

類別	代表亞型	功能	藥物相關性
電壓閘控（6T, 1P）	HERG、LQT	動作電位復極化、限制最高放電頻率	TEA、4-氨基吡啶阻斷；HERG 突變與 long QT 症候群相關
內向整流（2T, 1P）	G 蛋白活化型、ATP 敏感型	GPCR 抑制性效應；控制胰島素分泌	磺醯脲類（glibenclamide）關閉 ATP 敏感型 K⁺ 通道；cromakalim 開啟 → 平滑肌鬆弛
雙孔域（4T, 2P）	TWIK、TREK、TASK	維持靜息 K⁺ 電導，對抗去極化	某些亞型被揮發性麻醉劑（halothane）活化

肌肉收縮#

三種肌肉的收縮基礎相同——肌動蛋白（actin）與肌凝蛋白（myosin）在 Ca²⁺ 升高下的相互作用——但興奮–收縮偶聯（excitation–contraction coupling）的機制各異。

骨骼肌#

動作電位依賴 電壓閘控 Na⁺ 通道，由運動終板傳導至 T 管
T 管膜上的 **L 型 Ca²⁺ 通道（二氫吡啶受體）**與 SR 的 RyR 直接機械偶聯
去極化 → RyR 開放 → Ca²⁺ 從 SR 快速釋出 → Ca²⁺ 與**肌鈣蛋白（troponin）**結合 → 解除肌動蛋白阻塞 → 收縮
反應快速且直接，較少受藥物影響

心肌#

缺乏 T 管，漿膜與 SR 無直接偶聯
動作電位有特徵性「平台期」，期間 L 型 Ca²⁺ 通道持續開放，少量 Ca²⁺ 進入
進入的 Ca²⁺ 再激活 SR 上的 RyR（對 Ca²⁺ 敏感），引發全有全無的大量 Ca²⁺ 釋出（CICR）
最終 Ca²⁺ 同樣透過肌鈣蛋白啟動收縮

心肌收縮力高度依賴動作電位持續時間及 L 型 Ca²⁺ 通道的功能。地高辛透過升高 [Ca²⁺]i 增強心肌收縮力，機制為抑制 Na⁺–K⁺-ATPase → 升高 [Na⁺]i → 削弱 Na⁺–Ca²⁺ 交換子的排 Ca²⁺ 能力。

平滑肌#

平滑肌機制最為複雜，Ca²⁺ 訊號可來自多種途徑：

Ca²⁺ 進入途徑：L 型 Ca²⁺ 通道（動作電位介導）、P2x 受體（ATP 配體閘控）
Ca²⁺ 釋出途徑：GPCR → IP₃ → IP₃R → SR 釋放 Ca²⁺（不需動作電位）

收縮的分子機制與橫紋肌不同：

Ca²⁺ → 鈣調蛋白 → 活化肌凝蛋白輕鏈激酶（myosin light-chain kinase, MLCK）
MLCK 磷酸化肌凝蛋白輕鏈 → 收縮
**肌凝蛋白磷酸酶（myosin phosphatase）**去磷酸化 → 鬆弛
MLCK 與磷酸酶均受 cAMP 和 cGMP 調節

許多臨床重要藥物（心血管、呼吸道、消化道）透過促進或抑制平滑肌收縮發揮效果，目標包括 Ca²⁺ 通道、K⁺ 通道、GPCR 及環核苷酸路徑（見圖 4.10）。

Figure 4.10：平滑肌收縮與鬆弛的調控機制，包括 GPCR、IP₃、Ca²⁺ 通道、MLCK 及環核苷酸路徑

化學傳遞物的釋放#

囊泡外胞作用（Exocytosis）#

大多數化學傳遞物（神經傳遞物、激素、細胞激素）儲存於囊泡（vesicle），透過**外胞作用（exocytosis）**釋出：

[Ca²⁺]i 上升 → Ca²⁺ 結合囊泡蛋白突觸素（synaptotagmin）
促進突觸泡蛋白（synaptobrevin）與漿膜的突觸蛋白（syntaxin）結合，即 SNARE 複合體（SNARE complex）
囊泡膜與漿膜融合，釋出內容物（量子釋放）
空囊泡被內胞作用（endocytosis）回收、重新裝載傳遞物

快速傳遞物（如麩胺酸）的囊泡停靠在主動區（active zone）靠近 Ca²⁺ 通道處，逐衝動釋放；慢速傳遞物（如神經肽）的囊泡較遠，需高頻放電後累積足夠 Ca²⁺ 才釋放。

Figure 4.11：外胞作用、載體介導轉運與擴散在傳遞物釋放中的角色，以及單胺類和肽類傳遞物的主要釋放機制

Figure 4.12：快速（如 glutamate）與慢速（如神經肽）傳遞物釋放的時程與頻率依賴性，反映囊泡停靠位置與 Ca²⁺ 通道距離的差異

非囊泡釋放機制#

載體介導釋放：安非他命（amphetamines）將胺類從囊泡置換至細胞質，再藉單胺轉運蛋白逆向轉運至胞外，不依賴 Ca²⁺
擴散性傳遞物：一氧化氮（NO）與前列腺素（prostaglandins）合成後直接擴散釋出，合成速率受 [Ca²⁺]i 調控

上皮離子轉運#

液體分泌上皮（腎小管、唾液腺、氣道、消化道）具有兩種主要離子轉運機制：

Na⁺ 轉運#

**上皮型鈉離子通道（ENaC）**負責 Na⁺ 從腔內側進入細胞
Na⁺–K⁺-ATPase 從細胞另一側主動輸出 Na⁺，水分被動跟隨
**醛固酮（aldosterone）**透過核受體增加 ENaC 表達，促進腎臟 Na⁺ 重吸收
**阿米洛利（amiloride）**選擇性阻斷 ENaC，用作利尿劑

Cl⁻ 轉運#

關鍵分子：囊性纖維化跨膜傳導調節蛋白（CFTR）——Cl⁻ 離子通道
CFTR 突變導致囊性纖維化（cystic fibrosis），影響氣道分泌功能
CFTR 受 cAMP 活化（透過蛋白激酶 A 磷酸化）
霍亂毒素等透過大量升高 cAMP → CFTR 過度活化 → 大量腸液分泌 → 腹瀉

Na⁺ 與 Cl⁻ 轉運均受 Ca²⁺ 與 cAMP 等第二訊息調節；Ca²⁺ 升高通常也能刺激分泌，可能也透過 CFTR 途徑作用。