造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）是將造血細胞輸注給病人，以重建骨髓功能或治療其原發疾病。HSCT 可用於多種惡性與非惡性疾病，依幹細胞來源分為自體（autologous）與異體（allogeneic）移植，是許多血液惡性腫瘤的治癒性療法。

移植類型與適應症#

HSCT 常用於治療的疾病包括血液惡性腫瘤（如急性與慢性白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、骨髓增生不良症候群）以及非惡性疾病（如再生不良性貧血、地中海型貧血、鐮形血球貧血、嚴重複合型免疫缺乏、先天性代謝異常與自體免疫疾病）。

無論自體或異體移植，造血細胞都是在投予化療與／或放射線（稱為前處理療程或預處理療程，preparative/conditioning regimen）之後再輸注。

自體移植#

自體 HSCT 是先採集並儲存病人本身的造血細胞，於投予清髓性（myeloablative）前處理療程後，再回輸這些細胞作為「救援」，以重建骨髓功能、避免長期且危及生命的骨髓再生不良。

• 對化療敏感的惡性腫瘤，自體移植仰賴前處理療程本身清除惡性疾病。
• 優點：不需尋找組織相容的捐贈者、死亡率較低、不限於年輕病人。

異體移植#

異體 HSCT 是將不同捐贈者（donor）的骨髓、周邊血或臍帶血造血細胞移植給受贈者（recipient）。

• 捐贈者與受贈者共享稱為人類白血球抗原（human leukocyte antigen, HLA）的細胞表面抗原，由主要組織相容性複合體（major histocompatibility complex, MHC）基因群編碼。
• 移植細胞具免疫活性，可能發生雙向排斥：宿主對移植物反應（host-versus-graft）導致移植失敗或排斥；移植物對宿主反應則造成移植物抗宿主疾病（graft-versus-host disease, GVHD）。
• 異體移植的前處理療程目的在於抑制受贈者免疫、清除殘存惡性細胞並在骨髓腔中創造空間。多數移植中心要求年齡小於 65 歲且腎、肝、肺、心功能正常方可接受清髓性異體移植。

異體移植可使用清髓性、減低強度（reduced intensity）或非清髓性（nonmyeloablative）前處理療程；自體移植則僅使用清髓性療程。

移植物抗腫瘤效應（graft-versus-tumor effect）主要由捐贈者幹細胞中的細胞毒性 T 淋巴球引起，是減低強度與非清髓性療程的理論基礎，使更多因年齡或合併症而無法接受清髓性療程的病人也能受惠。

組織相容性與捐贈者選擇#

異體移植因組織相容性差異需於移植後給予免疫抑制。

• 同基因（syngeneic，同卵雙胞胎）捐贈者排斥風險最低。
• 手足是家族中最可能組織相容者，但僅約 30% 病人有 HLA 相符的手足捐贈者。
• 在沒有相符手足時，可透過國家骨髓捐贈計畫（National Marrow Donor Program）尋找 HLA 相符的非親屬志願捐贈者；接受非親屬移植物者較易發生移植失敗與急性 GVHD。
• 替代策略包括不相符非親屬捐贈者、親屬半相合（haploidentical，僅一半相符）捐贈者與臍帶血（umbilical cord blood, UCB）。半相合移植排斥與 GVHD 風險高，但近年使用移植後 cyclophosphamide 已使其應用增加。

HLA 不相符程度與急性 GVHD、移植失敗及死亡率相關。最佳捐贈者為 HLA-A、HLA-B、HLA-C 與 HLA-DRB1 四個位點皆相符（8/8 相符）。

幹細胞來源#

骨髓、周邊血造血祖細胞（peripheral blood progenitor cells, PBPCs）與臍帶血皆可作為來源。

• PBPCs 已大致取代骨髓移植，因植入較快、醫療資源使用較少。
• 採集骨髓需手術，自前後腸骨脊多次抽吸（約 600 至 1200 mL）。
• 臍帶血提供無相符親屬或非親屬捐贈者病人的替代來源，優點為現成可用、適用族群更廣；缺點為移植失敗風險增加、免疫重建延遲導致感染增加，且復發時無法使用捐贈者淋巴球輸注。

非藥物治療：採集、製備與植入#

自體移植的動員與採集#

周邊血中循環的造血幹細胞數量低，需使用動員劑（mobilizing agents）以利血液成分分離術（apheresis）採集。

• 造血生長因子（hematopoietic growth factors, HGFs）如 sargramostim 與 filgrastim 用於將幹細胞自骨髓動員至周邊血；filgrastim 因動員效果較佳且毒性較低為首選。
• 化療合併 HGF 可增強動員，但血小板低下、嗜中性球低下與嗜中性球減少發燒住院的風險較高。
• 多數中心監測表達 CD34 抗原的細胞（CD34+ 細胞）以決定何時開始採集；成人受贈者的 CD34+ 細胞數與植入時間相關。
• 動員失敗時可考慮異體移植，或加用 plerixafor（CXCR4 趨化激素受體抑制劑）合併 granulocyte colony-stimulating factor 以增加 PBPC 採集量。

異體移植的動員與採集#

捐贈者先以 HGF 動員，最常用方案為 filgrastim 10 mcg/kg/day 皮下注射 4 至 5 天，於 CD34+ 細胞達高峰時行 apheresis。

• 成人受贈者最佳採集量為至少 4 至 8 × 10⁶ cells/kg；少於 2 × 10⁶/kg 者有植入延遲風險。
• 異體 PBPC 移植物所含 T、B 細胞約為骨髓移植物的 10 倍，回溯性研究觀察到慢性 GVHD 風險增加。

T 細胞去除與植入#

可於體外去除捐贈者骨髓中的 T 淋巴球（T-cell depletion）以預防 GVHD，方法包括密度梯度分離或抗胸腺細胞球蛋白（antithymocyte globulin, ATG）抗體。

• T 細胞去除可降低 GVHD 發生率，但移植失敗與復發較常見。
• 植入（engraftment）定義為連續 3 天以上維持嗜中性球絕對值（absolute neutrophil count, ANC）大於 500 cells/mm³ 且血小板大於 20,000/mm³（不需輸血）。通常於移植後 30 天內出現，但植入後仍可能發生排斥。

藥物治療：前處理療程#

清髓性前處理療程#

清髓性療程是以高劑量化療合併或不合併放射線造成不可逆的血球低下，若無幹細胞支持將致死。

• 多數異體療程含 cyclophosphamide、放射線或兩者。cyclophosphamide 加全身放射線（total-body irradiation, TBI）是最早發展且仍廣泛使用的療程。
• TBI 優點為無干擾捐贈者細胞的活性代謝物，並能清除中樞神經系統等庇護部位的殘存惡性細胞。
• 化療單獨療程如 busulfan–cyclophosphamide（BU-CY）可避免 TBI 毒性；靜脈 busulfan 合併藥物動力學監測可能改善預後。

減低強度與非清髓性療程#

減低強度療程使用較低毒性藥物、較低劑量化療與放射線，仰賴移植物抗腫瘤效應，使更多病人能接受異體移植。

• fludarabine（purine 類似物）因強力免疫抑制作用常與低劑量烷化劑（如 busulfan、melphalan）或 TBI 併用。
• 非清髓性療程僅造成輕微血球低下、不需幹細胞支持，允許宿主與捐贈者間形成混合嵌合體（mixed chimerism，定義為 5% 至 95% 周邊捐贈者 T 細胞），以移植物抗腫瘤效應作為主要治療形式。

前處理療程的毒性與處置#

因造血救援可規避骨髓抑制，清髓性療程的劑量限制毒性多為非血液性，並隨療程而異。多數病人會經歷與化療相關的毒性（如落髮、黏膜炎、噁心嘔吐、不孕），且在 HSCT 族群中更為嚴重。

• Busulfan 引起癲癇：高劑量 busulfan 可引起癲癇，需於投藥前以抗癲癇藥預防（負荷劑量至少於首劑前 6 小時完成），可選用 phenytoin、lorazepam、clonazepam 或 levetiracetam，通常於末劑後 24 至 48 小時停用。
• Busulfan 適應性給藥：因清除率個體差異大且有濃度與療效關係，常採適應性給藥以調整至目標濃度，可降低毒性（尤其是肝竇阻塞症候群）並改善植入與復發率。
• 出血性膀胱炎：高劑量 cyclophosphamide 的代謝物 acrolein 為膀胱毒素；預防措施包括積極水化、持續膀胱沖洗，或併用尿路保護劑 mesna 加食鹽水利尿。
• 化療引起腸胃道效應：清髓性療程可致化療引起噁心嘔吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting, CINV）、腹瀉與黏膜炎，應依臨床指引預防與治療。palifermin（角質細胞生長因子）可考慮用於接受 TBI 為基礎清髓療程的自體移植病人。

肝竇阻塞症候群（sinusoidal obstruction syndrome, SOS，舊稱靜脈閉塞性疾病）是危及生命的併發症，多於 HSCT 後 3 週內發生。臨床表現為高膽紅素血症、黃疸、體液滯留、體重增加與右上腹痛。輕度預後佳，重度（膽紅素大於 20 mg/dL 或體重增加大於 15%）死亡率高。ursodiol、肝素或低分子量肝素可能降低發生率；defibrotide 經 FDA 核准用於合併腎或肺功能障礙的 SOS 治療。

造血生長因子與移植失敗#

HGFs 可於 HSCT 前動員 PBPC、加速自體移植後再生不良期的造血恢復，或在植入失敗時刺激造血。

• 自體 PBPC 移植後再生不良通常持續 7 至 14 天，此期間出血與感染風險高。
• 異體 HSCT 後使用 HGF 仍具爭議，filgrastim 對急慢性 GVHD 的影響結果不一，故一般不建議異體移植後常規預防性使用。
• 移植失敗治療選擇有限：第二次 HSCT 是最確切療法；移植排斥可用 ATG 等免疫抑制劑處置；原發性移植失敗偶可用 HGF 成功治療。

移植物抗宿主疾病#

GVHD 由捐贈者淋巴球活化引起，對受贈者的皮膚、腸道與肝臟造成免疫破壞，破壞黏膜屏障完整性而有利伺機性感染。依臨床表現分為急性與慢性兩型。

急性 GVHD#

捐贈者與受贈者間的組織相容程度是急性 GVHD 最重要的相關因素。

• 即使有預防，仍有 20% 至 80% 病人發生急性 GVHD。
• 急性 GVHD 侵犯皮膚、肝臟與腸胃道，依各器官受侵程度評分（0 至 IV 級）後決定整體分級。

• 表現包括斑丘疹（可進展至全身紅皮症、水疱與皮膚剝脫）、噁心嘔吐血便、黃疸（高膽紅素血症）。

急性 GVHD 的免疫抑制預防：較常用方法為雙藥免疫抑制，通常為鈣調磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor，cyclosporine 或 tacrolimus）合併 methotrexate。

• 鈣調磷酸酶抑制劑應於捐贈者細胞輸注前（如第 −1 天）開始，因其機轉為抑制 IL-2 生成、阻斷細胞毒性 T 細胞增生。
• tacrolimus 合併 methotrexate 較 cyclosporine 合併 methotrexate 有較低的第 II 至 IV 級急性 GVHD 發生率。

鈣調磷酸酶抑制劑的適應性給藥：

• cyclosporine 谷濃度通常維持在 150 至 400 ng/mL；tacrolimus 谷濃度目標為 5 至 15 ng/mL。
• 常見副作用包括神經毒性、高血壓、高血鉀、低血鎂與腎毒性。血清肌酸酐上升時無論濃度為何皆應調整劑量，並注意 CYP3A4 與 P-醣蛋白藥物交互作用。
• 無 GVHD 病人通常於 HSCT 後 3 個月維持穩定劑量，再緩慢減量，目標於移植後 6 個月停用所有免疫抑制劑。

急性 GVHD 的治療：corticosteroids（通常合併鈣調磷酸酶抑制劑）為第一線；建議 methylprednisolone 劑量為 2 mg/kg/day，更高劑量並無益處。約 50% 病人有部分或完全反應；類固醇難治型急性 GVHD 預後不佳。

慢性 GVHD#

慢性 GVHD 是異體移植受贈者非復發死亡與罹病的主要原因，可侵犯幾乎任何器官，症狀類似自體免疫與免疫疾病（如硬皮症）。

• 通常於移植後 1 年內出現，常先有急性 GVHD；第 II 至 IV 級急性 GVHD 病人中有 70% 至 80% 會發展為慢性 GVHD。
• 預防以最小化危險因子為主（如選擇較年輕捐贈者、避免多產女性捐贈者、使用骨髓或臍帶血）。
• 治療以延長 corticosteroid 療程改善存活（prednisone 1 mg/kg/day 分次口服 30 天後緩慢轉為隔日療法，通常持續 9 至 12 個月）。ibrutinib 經核准用於至少一線治療失敗後的慢性 GVHD；其他選項包括 etanercept、infliximab、mycophenolate mofetil、rituximab 或體外光化學療法。

感染併發症#

HSCT 受贈者感染風險較高，通常給予預防性或先制性療程。感染風險分為三期：植入前（移植前 15 天至後 45 天）、植入後（植入至植入後第 100 天）與晚期（植入後 100 天）。

• 植入前（第 0 至 30 天）：主要病原為需氧菌、Candida 屬與單純疱疹病毒（herpes simplex virus, HSV）；呼吸道病毒（RSV、流感、腺病毒、副流感）亦漸增。需置入中央靜脈導管，增加 Staphylococcus 感染風險。
• 植入後至第 100 天：細菌仍須留意，CMV、腺病毒與 Aspergillus 屬常見，間質性肺炎為常見表現。
• 晚期（植入後 100 天）：以有莢膜細菌（如 Streptococcus pneumoniae、Haemophilus influenzae、Neisseria meningitidis）、真菌與水痘帶狀疱疹病毒（varicella zoster virus, VZV）為主。

細菌與真菌感染的預防與治療#

• 抗菌預防各中心差異大；部分中心於入院時給預防性 fluoroquinolone（如 levofloxacin），首次嗜中性球減少發燒時改用廣效靜脈抗生素（如 cefepime）。fluoroquinolone 可降低革蘭氏陰性菌血症但未改善死亡率，需注意抗藥性與 C. difficile 相關腹瀉。
• 首次嗜中性球減少發燒應依 IDSA 指引立即開始廣效靜脈抗生素。
• HSV 抗體陽性病人易再活化，acyclovir（或 valacyclovir）高度有效用於預防。
• VZV 預防的最佳療程仍有爭議；預防性 acyclovir 可降低 VZV 感染。

CMV 疾病的預防與先制性治療#

異體移植後巨細胞病毒（cytomegalovirus, CMV）疾病常見且罹病與死亡率高，肺炎與胃炎為最常見表現。

• 原發 CMV 可透過血清配對（CMV 陰性捐贈者、輸注 CMV 陰性血品）預防。
• 兩種抗病毒策略：一為全面預防，自植入時起給 ganciclovir 至植入後約 100 天；二為先制性治療，依偵測到 CMV 再活化選擇性給藥。
• 先制性治療最常用，因僅用於最高風險者，可降低 ganciclovir 引起的嗜中性球低下風險。valganciclovir 為口服前驅藥；foscarnet 為替代選擇，但有腎毒性與電解質流失。

侵襲性黴菌感染與 PJP#

• fluconazole 預防使侵襲性念珠菌感染顯著下降，但侵襲性麴菌病（invasive aspergillosis, IA）與 fluconazole 抗藥性念珠菌增加。posaconazole 經核准用於合併 GVHD 的 HSCT 病人預防 IA；micafungin 經核准用於 HSCT 病人預防念珠菌感染。
• Aspergillus 屬仍為 HSCT 族群最常見黴菌感染；治療藥物包括三唑類、棘白菌素類與 amphotericin B 製劑，療程依免疫重建與治療反應個別化，常需數月。
• 異體移植後使用 sulfamethoxazole/trimethoprim 預防 Pneumocystis jiroveci 肺炎（PJP），通常於嗜中性球恢復後開始（因其骨髓抑制作用），療程 6 至 12 個月；磺胺過敏者可用 pentamidine 或 dapsone。

移植後存活議題#

長期 HSCT 存活者增加，但死亡率仍高於一般人口，須密切監測感染與次發性惡性腫瘤。

• 存活者有較高次發性惡性腫瘤風險；前處理療程、感染併發症與移植後免疫抑制可造成腎、肝、肺等器官長期損害。
• 內分泌功能障礙常見，如 TBI 引起甲狀腺低下、長期類固醇引起腎上腺功能不全、放射線與烷化劑引起不孕；超過半數受贈者有骨質減少。
• 免疫功能恢復緩慢（有時超過 2 年），發燒應快速評估治療。存活者會喪失對疫苗可預防疾病的保護性抗體，須依指引重新接種。

療效評估#

• 監測 HSCT 所治療疾病的症狀與徵象以評估療效；實際監測的臨床結果與頻率依原發疾病而定（如 CML 以 PCR 監測 BCR-ABL 轉錄本反應）。
• 於前處理療程投予期間至少每日監測非血液性毒性，若已出現則更頻繁監測，目標為預防或最小化不良反應。