惡性淋巴瘤（malignant lymphomas）是淋巴細胞的惡性腫瘤，可浸潤淋巴與非淋巴組織（骨髓、CNS、腸胃道、肝、縱膈、皮膚、脾）。分為兩大類：何杰金氏淋巴瘤（Hodgkin lymphoma, HL）與非何杰金氏淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma, NHL），兩者皆含多種病理上不同的組織學亞型。較具侵襲性的亞型為高度增生細胞，需積極化療、放療或兩者併用；部分 NHL 亞型則呈多年間歇起伏的病程。

何杰金氏淋巴瘤（HL）#

流行病學與病因#

2018 年美國估計約 8,500 例新診斷 HL、1,050 例死亡。發生率呈雙峰分布（30 多歲與 50 歲以上）。確切病因不明，Epstein-Barr 病毒（EBV）已被提出為可能病因之一，木工與家族史亦為相關因素。

病理生理#

HL 的病理特徵為一群淋巴結中出現 Reed-Sternberg（RS）細胞——一種多核、具明顯嗜酸性核仁的大型細胞，源自 B 細胞。RS 細胞處於對其存活不可或缺的發炎背景中，已失去大多數 B 細胞標記，常表現 CD30 與 CD15，但其他常見 B 細胞抗原（如 CD20）表現不一致。JAK-STAT 訊息路徑活化與核因子 kappa-B（NF-κB）過度表現促成 RS 細胞的擴增與存活。依 RS 細胞數量與形態及背景細胞分為亞型，結節硬化型（nodular sclerosing，75%）為最常見的典型 HL，其次為混合細胞型（mixed-cellularity，19%）。

治療#

主要目標為治癒原發惡性腫瘤。HL 對放療與化療皆敏感，現代治療治癒率達 80%。治療策略一般分為早期 I/II 期與晚期 III/IV 期；I/II 期再分為良好、不利伴大腫塊與不利不伴大腫塊。其他目標含疾病症狀完全緩解、納入支持治療以優化生活品質，並將急性與長期治療相關毒性降至最低。

分期採 Ann Arbor 的 Lugano 修訂版。HL 特有的 B 症狀（發燒、夜汗、6 個月內體重減輕逾 10%）以「A」或「B」標示。

非藥物治療#

放療有效並曾單獨治癒病人，但因長期毒性已不單用。現多以受侵部位放療（involved-site radiotherapy, ISRT）或受侵淋巴結放療（involved-node radiotherapy, INRT）限縮範圍並合併化療。

放療的延遲效應可能永久且於數月至數年後出現，包括肺炎、心包炎、甲狀腺低下、不孕、冠狀動脈疾病與兒童骨骼肌肉發育畸形。以放療治癒者罹患乳癌、肺癌、胃癌、黑色素瘤與新發 NHL 的風險增加。

藥物治療#

• 早期疾病：良好 I/II 期 HL 的選項為 2 至 4 個週期 ABVD（doxorubicin、bleomycin、vinblastine、dacarbazine）加 20 至 30 Gy ISRT、2 週期 Stanford V 加 30 Gy ISRT，或單用 ABVD 化療。三個週期 ABVD 後 PET 陰性者可考慮單用化療。不利、大腫塊疾病建議 ABVD 接續升階 BEACOPP 或 Stanford V 再加 ISRT。
• 晚期疾病：依國際預後分數分為良好（三個以下不良因子）與不利（四個以上）。多採 6 至 8 個週期多藥化療。MOPP 具歷史意義（1960 年代首個治癒 HL 的方案），但因不孕與續發性白血病而被取代。ABVD 在無惡化存活上優於 MOPP，現為晚期 HL 初始治療的標準。Stanford V 與升階 BEACOPP 為改善晚期結果而開發，後者毒性較高（不孕、續發性白血病），保留給多項不良因子的晚期 HL。

復發#

約 5% 至 10% 對初始治療難治、10% 至 30% 於初始反應後復發。健康病人復發後的根治治療為高劑量化療合併自體幹細胞移植（autologous stem cell transplantation, SCT），治癒率可達 50%，移植前先以傳統化療減少腫瘤負荷；目前 HL 自體 SCT 的死亡率約 5%（bleomycin 合併 carmustine 可致潛在致命肺炎）。不適合自體 SCT 者可用標準挽救化療（如 ESHAP、DHAP、GVD、IGEV、GCD）。brentuximab vedotin（抗 CD30 連結微管破壞劑 monomethylauristatin E）療效持久；PD-1 抑制劑 nivolumab 與 pembrolizumab 對復發難治疾病亦有助益。

非何杰金氏淋巴瘤（NHL）#

流行病學與病因#

2018 年美國估計約 74,680 例 NHL、19,910 例死亡，診斷中位年齡 50 歲。HIV 病人的侵襲性 NHL 增加可能與發生率上升有關。濾泡性（低度）淋巴瘤在美國與歐洲較常見。多種病原（人類 T 細胞白血病病毒 I、第 8 型人類疱疹病毒、C 型肝炎、Helicobacter pylori、EBV）與 NHL 相關；Burkitt NHL 在非洲發生率遠高於美國，與瘧疾或 EBV 導致的慢性 B 淋巴球刺激有關。職業性環境暴露（殺蟲劑、除草劑、benzene 等有機化學物）亦為相關因素。

病理生理#

NHL 由環境與基因事件共同形成單株惡性淋巴球，超過 90% 源自 B 細胞。涉及抗原受體基因轉位的細胞遺傳學異常普遍存在，相關致癌基因包括 myc、bcl-1、bcl-2、bcl-6 與 NF-κB；典型轉位有 Burkitt 淋巴瘤的 t(8;14)、濾泡性的 t(14;18)、被套細胞的 t(11;14)。

淋巴結表現分兩大類：

• 濾泡型（follicular）：對應低度疾病，病程惰性，未治療存活以年計。濾泡性 NHL 是最常見的惰性亞型（佔 22%）。
• 瀰漫型（diffuse）：對應高度侵襲性疾病，未治療數週至數月即可致死。瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL）是最常見的侵襲性組織型（佔 31%）。

濾泡性低度組織學可進一步惡性轉化為 DLBCL（亦可由 CLL 轉化），稱為 Richter 轉化。分類採世界衛生組織（WHO）系統，依細胞來源（B、T、NK 細胞）分組。預後以侵襲性 NHL 的國際預後指數（International Prognostic Index, IPI；年齡、分期、結外部位數、體能狀態、LDH）與濾泡性的 FLIPI 評估。

臨床表現與診斷#

表現非特異，可從無症狀的惰性淋巴瘤到病危的晚期疾病。症狀含淋巴結腫大（頸、腋下、鎖骨上或鼠蹊）、脾腫大、縱膈腫塊造成的呼吸困難與胸壓、腸胃併發症；B 症狀為發燒、夜汗與體重減輕逾 10%。檢查含 LDH、ESR、全血球計數，影像以整合 PET 與 CT 為初始檢查的建議；診斷以淋巴結切片（首選開放式淋巴結切片）與血液病理評估（形態、免疫組化、細胞遺傳學）。

治療#

治療主要依組織學亞型（濾泡低度 vs 瀰漫侵襲）與分期（局部 I/II vs 晚期 III/IV）決定，採觀察、化療、放療或合併。

• 治療目標：濾泡低度 NHL 視為不可治癒（中位存活 6 至 10 年），目標為觀察至明顯進展、以可耐受毒性誘導緩解、避免長期毒性與預防感染；侵襲性組織學則以治癒為目標。

濾泡性低度 NHL#

• 觀察：延後初始治療至疾病進展是標準做法，部分病人診斷後數年無症狀。治療指徵包括血球減少、反覆感染、終端器官功能受威脅、至少 6 個月的疾病進展或病人意願。
• 化療與單株抗體：通常初始給予 fludarabine 或 bendamustine 等單藥。rituximab（嵌合性抗 CD20 單株抗體）為濾泡性淋巴瘤治療的必要成分，與化療合併（如 R-CVP、R-CHOP、bendamustine/rituximab）優於單獨化療；rituximab 維持治療（每 8 週共 2 年）較觀察改善無惡化存活。其他策略包括連結放射核種的抗 CD20 抗體（ibritumomab-yttrium 90）、idelalisib（PI3Kδ 抑制劑）、lenalidomide 與 obinutuzumab。

瀰漫侵襲性 NHL#

瀰漫侵襲性 NHL（如 DLBCL）的治療主軸為以 anthracycline 為基礎的多藥化療。CHOP（cyclophosphamide、doxorubicin、vincristine、prednisone）自 1970 年代為標準；加入 rituximab 的 R-CHOP 改善完全反應與長期存活，使 R-CHOP 成為晚期 DLBCL 的第一線。局部 I/II 期以縮短的 R-CHOP 加局部放療為標準。

• 特殊族群：Burkitt 淋巴瘤、淋巴母細胞淋巴瘤、被套細胞淋巴瘤、原發縱膈大 B 細胞淋巴瘤與原發 CNS 淋巴瘤對 R-CHOP 反應較差，需更密集方案（如 R-hyper-CVAD、EPOCH-R）。同時帶 C-Myc 與 Bcl-2 或 Bcl-6 重排者稱「雙打擊淋巴瘤（double-hit lymphoma）」，對 R-CHOP 反應差，應用 R-hyper-CVAD 或 EPOCH-R。CNS NHL 因藥物穿透血腦障壁不足而反應差，高劑量 methotrexate（2,500 至 8,000 mg/m²）為主軸並可加鞘內化療。
• MALT 與 HIV 相關：局部 H. pylori 相關 MALT 可以積極抗生素治療誘導緩解，晚期需 R-CHOP。HIV 相關淋巴瘤多為高度 NHL，建議積極方案（Hyper-CVAD、EPOCH），化療前應先開始抗反轉錄病毒治療並用 CSF 支持。
• 挽救與移植：超過半數 NHL 病人會復發。ESHAP、DHAP 等多藥方案可誘導完全反應，常加入 rituximab。高劑量化療合併自體 SCT 對中高度疾病初次復發、且對挽救化療有顯著反應者，3 至 5 年存活大於 40%，手術相關死亡率 5% 至 10%。

結果評估與支持治療#

淋巴瘤的治療反應以實體腫瘤反應評估標準（RECIST）衡量，PET-CT 為分期與反應評估的建議方法。治療後可能殘留腫塊，增加判定緩解的困難。長期追蹤須監測原受侵部位的持續緩解與治療毒性。

因許多淋巴瘤對治療高度敏感，多數病人化療或放療後數日內可見淋巴結腫大消退，須以積極靜脈水化與 allopurinol 落實腫瘤溶解症候群的預防，中至高腫瘤負荷者應考慮 rasburicase。HL 與 NHL 的合併方案有 20% 至 100% 的嚴重白血球或嗜中性球低下率，須以預防性 CSF 或抗生素支持，並多屬高致吐性而需止吐方案。

治療進展使長期存活者增加，與治療相關死亡的兩大主因為續發性惡性腫瘤與心血管疾病；放療合併 doxorubicin 為基礎的治療增加心臟功能障礙風險，並有肺毒性、甲狀腺低下與不孕。rituximab 的限制為嚴重、可能致命的輸注反應（首劑尤甚），建議以 acetaminophen 與 diphenhydramine 前置給藥並緩慢起始輸注，亦可致 B 型肝炎再活化。記錄 doxorubicin 與 bleomycin 的累積劑量以監測心臟與肺毒性風險。