慢性白血病（chronic leukemias）的存活常可達數年甚至在未治療下維持，與急性白血病明顯不同。本章涵蓋慢性骨髓性白血病（chronic myelogenous leukemia, CML）、慢性淋巴性白血病（chronic lymphocytic leukemia, CLL）以及血液惡性腫瘤多發性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）。

慢性骨髓性白血病（CML）#

CML 源自早期骨髓前驅細胞的異常增生，臨床分三期：慢性期（chronic phase, CP-CML）、加速期（accelerated phase, AP-CML）與芽球危機（blast crisis, BP-CML），90% 病人診斷於慢性期。各期主要依周邊血或骨髓的芽球百分比區分；BP-CML 類似急性白血病，需立即積極治療。

流行病學與病因#

2018 年估計約 8,430 例新診斷 CML，佔成人白血病 14%；發生率隨年齡增加。

病理生理#

CML 源自早期多能幹細胞的缺陷，可影響骨髓、紅血球、巨核細胞與（罕見）淋巴等多個細胞系。

費城染色體（Philadelphia chromosome, Ph）來自第 9 與第 22 號染色體間的轉位，形成 BCR-ABL 融合基因，編碼一過度活化的酪胺酸激酶，造成異常細胞增生與凋亡抑制。定量反轉錄聚合酶連鎖反應（Q-PCR）與螢光原位雜交（FISH）用於偵測與監測 BCR-ABL 轉錄本。

臨床表現與診斷#

30% 至 50% 診斷時無症狀；症狀含疲倦、發燒、體重減輕與出血，並可有脾與肝腫大。周邊血常見白血球增多（多數大於 100 × 10⁹/L）、血小板增多、貧血、嗜鹼性球增多與芽球，並有尿酸升高。骨髓呈高細胞密度並有芽球。不良預後因子包括年長、脾腫大、血中芽球比例高（診斷時即 AP 或 BP）、血小板異常與額外染色體異常。

治療#

主要目標為以酪胺酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor, TKI）達到深而持久的分子反應。完全分子反應指依國際標準偵測不到 BCR-ABL 轉錄本；約 50% 至 70% 達主要分子反應（BCR-ABL 轉錄本下降逾 3 log₁₀）。其他目標含完全血液學反應（周邊血球正常化）與完全細胞遺傳學反應（消除 Ph）。CML 的治癒僅來自 Ph clone 的完全根除。

非藥物治療：

• 異體造血幹細胞移植（allogeneic HSCT）：CML 唯一可治癒的方法，但因 TKI 成效卓越而角色受限，保留給對 TKI 抗藥或失敗、以 BP-CML 表現或進展為晚期者。具早期死亡與移植物抗宿主病等顯著風險。
• hydroxyurea 可於診斷後快速降低高白血球數以防併發症，但不改變疾病過程。

藥物治療：

• imatinib mesylate：第一代 TKI，結合 BCR-ABL 的 ATP 結合口袋而抑制磷酸化。CP-CML 約 11 年追蹤的估計整體存活 83.3%。ABL 激酶突變 T315I 為續發性抗藥的機轉之一，使 imatinib 與第二代 TKI 失效，須改用能克服該突變的藥物（ponatinib）。常見副作用為骨髓抑制、腸胃不適與肌痛。
• 進階世代 TKI：dasatinib、nilotinib、bosutinib 可作為新診斷 CP-CML 的第一線，在達成更快、更深反應上優於 imatinib；ponatinib 是四者中唯一能克服 T315I 者，但有動靜脈血栓栓塞的黑框警示，透過風險評估與緩解策略（REMS）取得。imatinib 與 dasatinib 可發生肋膜積液，nilotinib 則有 QT 延長與間接膽紅素上升。
• omacetaxine mepesuccinate：半合成 homoharringtonine，皮下注射，可逆抑制蛋白質合成而致細胞死亡；用於對兩種以上 TKI 抗藥或不耐受者，亦可用於 T315I 突變者，須監測高血糖。

結果評估#

幾乎所有新診斷 CP-CML 病人均接受 TKI 並無限期持續。第一線選擇取決於疾病風險分數、年齡、共病、藥物安全性與經濟可近性，並應強調服藥順從性。於 3、6、12 個月評估分子反應；未達里程碑時應檢查順從性、藥物交互作用並進行 BCR-ABL 突變檢測，再依突變分析選擇第二線（第二代 TKI；T315I 者考慮 ponatinib）。

慢性淋巴性白血病（CLL）#

流行病學與病因#

CLL 是成人最常診斷的白血病，佔成人白血病 30%，2018 年估計 20,940 例新病例，診斷中位年齡 70 歲。病因不明，CLL 病人家屬風險增 2 至 7 倍。

病理生理與預後#

CLL 特徵為小而相對無功能的 B 淋巴球隨時間在血液與骨髓累積，凋亡機制缺乏（含 BCL-2 過度表現）導致 B 淋巴球持續累積。80% 病例有染色體異常並常與疾病進展相關；多種酪胺酸激酶參與，含布魯頓酪胺酸激酶（Bruton tyrosine kinase, BTK）的活化。

臨床上 50% 診斷時無症狀；症狀含淋巴結腫大、肝脾腫大、疲倦、體重減輕、夜汗與感染。預後以 Rai 與 Binet 兩個分期系統判定，依淋巴結腫大、肝脾腫大與血球減少分為良好、中等與不良。del(17p)、del(11q) 與免疫球蛋白重鏈可變區基因（IgVH）突變狀態日益用於預測病程，del(17p) 者對治療反應差。

治療#

主要目標為緩解症狀與達成長期緩解；因不可治癒，降低腫瘤負荷與改善症狀為合理終點。

• 觀察（watch and wait）：無症狀早期 CLL 可觀察至疾病進展，延後治療不改變整體存活，對年長低風險者合理。
• 異體 HSCT：使用受限，保留給年輕、侵襲性疾病且先前治療失敗者。

藥物治療依突變狀態（特別是有無 del(17p)）與病人個別狀況選擇，並無單一首選方案：

• 細胞毒性化療：嘌呤類似物 fludarabine 為研究最多者，常與 cyclophosphamide 及 rituximab 合併（FCR）用於無 del(17p) 的年輕病人；fludarabine 毒性較 chlorambucil 多（骨髓抑制與延長的免疫抑制），應考慮 Pneumocystis 與帶狀疱疹的抗菌抗病毒預防。bendamustine 合併 rituximab 毒性較 FCR 低，適用無 del(17p) 且無法耐受 FCR 者。
• 單株抗體：抗 CD20 單株抗體 rituximab、ofatumumab、obinutuzumab 廣泛用於 CLL，常與化療合併。常見輸注反應（發燒、寒顫、低血壓），建議以 diphenhydramine 與 acetaminophen 前置給藥。
• 小分子抑制劑：ibrutinib（BTK 抑制劑）可用於所有病人（含 del(17p) 與大於 65 歲）的第一線；idelalisib（PI3-K 抑制劑）用於復發疾病（黑框警示含肝毒性、結腸炎、肺炎、腸穿孔）。起始 ibrutinib 或 idelalisib 時常見短暫淋巴球增多並持續數週，不代表疾病進展。venetoclax（BCL-2 抑制劑）核准用於有 del(17p) 的復發／難治 CLL，須注意腫瘤溶解症候群（以 allopurinol 或 rasburicase 與口服水化預防）。

結果評估#

理想反應包括淋巴球減少、分期下降與症狀緩解；依治療選擇可能需帶狀疱疹與 Pneumocystis 預防的支持治療。

多發性骨髓瘤（MM）#

MM 為漿細胞惡性腫瘤，以骨髓內單株蛋白異常生成為特徵，表現含骨病變、貧血與腎功能不全。MM 不可治癒，但治療進展已顯著延長存活。

流行病學與病因#

MM 為第二常見的血液惡性腫瘤，2018 年估計約 30,770 例新病例，佔所有癌症約 2%；診斷中位年齡 69 歲，非裔美國人發生率最高、亞洲人最低，男性多於女性。

病理生理與預後#

MM 須與意義未明的單株免疫球蛋白血症（monoclonal gammopathy of unknown significance, MGUS，無惡性漿細胞）及無症狀骨髓瘤（smoldering myeloma）區分，MGUS 每年約 1% 進展為 MM。病理生理涉及複雜的骨髓微環境與細胞激素交互作用（interleukin-6、腫瘤壞死因子、血管內皮生長因子等）。預後以國際分期系統（依血清 β₂-microglobulin 與白蛋白）判定，高 β₂-microglobulin 與低白蛋白為不良預後；第 13 號染色體長臂缺失與 t(4;14) 等細胞遺傳學異常亦與不良結果相關。

臨床表現與診斷#

典型表現以「CRAB」記憶：高血鈣（hyperCalcemia）、腎衰竭（Renal failure）、貧血（Anemia）、骨病變（Bone disease，疼痛、病灶、骨折），並有體重減輕與反覆感染。血清單株蛋白（M protein，多為 IgG 或 IgA）、高 β₂-microglobulin、骨髓漿細胞 10% 以上、尿中游離輕鏈（Bence-Jones 蛋白）與骨病灶為重要發現。

治療#

主要目標為延長無惡化與整體存活並減少併發症。無症狀的無症狀骨髓瘤可觀察；出現症狀即需治療。治療常含誘導、移植與維持，所有病人均應早期評估是否適合移植。

非藥物治療：

• 自體造血幹細胞移植（autologous HSCT）：反應率高且延長無惡化存活，為標準治療，能耐受高劑量化療者均應考慮。高劑量 melphalan 為最常用的前置方案；單次移植後反應不佳者，序列雙次移植（tandem）可改善整體存活。

藥物治療（五大類：烷化劑、anthracyclines、皮質類固醇、免疫調節劑、蛋白酶體抑制劑），常採三藥方案：

• 傳統劑量化療：melphalan 加 prednisone（MP）曾為標準，現因血球減少與療效較差而不再建議。anthracycline doxorubicin 可納入方案（如 doxorubicin、bortezomib、dexamethasone）用於適合移植者。
• 免疫調節劑：lenalidomide 常用於合併治療，副作用較 thalidomide 少；lenalidomide、bortezomib 與 dexamethasone 的組合為最常用的初始方案之一。顯著不良反應為骨髓抑制與靜脈血栓栓塞（VTE），高血栓風險者建議預防。移植後 lenalidomide 維持廣泛使用，雖延長無惡化存活但增加續發性惡性腫瘤。
• 蛋白酶體抑制劑：bortezomib、carfilzomib、ixazomib，藉調節核因子 kappa-B 產物誘導骨髓瘤細胞死亡。bortezomib 為基礎的方案常作為初始治療，反應率高並對高風險疾病成效佳；皮下注射可減少周邊神經病變。carfilzomib 與 ixazomib 為第二代（ixazomib 為首個口服蛋白酶體抑制劑），carfilzomib 須監測心肺毒性。

thalidomide、lenalidomide 與 pomalidomide 具嚴重致畸性，育齡婦女須使用兩種避孕方式、用藥前與用藥中接受懷孕檢測並加入監測計畫。

• 其他藥物：monoclonal antibodies daratumumab（抗 CD38）與 elotuzumab（抗 SLAMF7）用於復發／難治 MM，與 dexamethasone 及 bortezomib 或 lenalidomide 合併；panobinostat（組蛋白去乙醯酶抑制劑）與 bortezomib、dexamethasone 合併。

骨病變是 MM 常見表現。有症狀骨病灶者應給予雙磷酸鹽（pamidronate 90 mg 或 zoledronic acid 4 mg，療效相當）或 denosumab（120 mg 每 4 週，腎功能不全者較佳）以減緩骨質流失與骨折風險。顎骨壞死為雙磷酸鹽的主要顧慮，靜脈給藥與牙科處置者較常見，建議開始治療前先完成牙科修復。

結果評估#

無症狀者可觀察數月至數年；出現症狀即需治療，所有病人均應評估自體移植。適合移植者誘導常用 lenalidomide、bortezomib 與 dexamethasone，移植後可 lenalidomide 維持。幾乎所有病人最終會進展，第二線通常含 bortezomib。監測項目含 CML 每 3 個月評估分子、細胞遺傳與血液學目標；CLL 追蹤症狀與淋巴球、血色素；MM 監測血清與尿中骨髓瘤單株蛋白、腎功能、血色素與血小板，並檢視服藥順從性。