急性白血病（acute leukemias）是造血幹細胞惡性增生，分化在早期階段「停滯」的胚細胞（blast）取代正常骨髓、導致正常造血衰竭，並可浸潤肝、脾、骨、皮膚、淋巴結、睪丸與中樞神經系統（central nervous system, CNS）。依細胞來源分為急性淋巴性白血病（acute lymphocytic leukemia, ALL，源自淋巴前驅細胞）與急性骨髓性白血病（acute myeloid leukemia, AML，源自骨髓或巨核細胞前驅細胞）。過去 50 年以風險為基礎的治療策略使療效——尤其是 ALL——大幅改善。

流行病學與病因#

美國兒童急性白血病的年發生率約每 10 萬人 10 例，其中 ALL 為主、AML 不超過 20%；除嬰兒外男性多於女性，白人發生率較高。AML 在兒童呈雙峰分布（2 歲與約 16 歲），平均診斷年齡約 65 歲，隨年齡增加而上升。

病因不明，與遺傳、社經、感染、環境與機運多重因素有關。

• 遺傳關聯：同卵雙胞胎中一方罹 ALL，另一方一年內一致性達 20% 至 25%（可能因共享胎盤循環）。唐氏症（Down syndrome）罹病風險為一般人 20 倍。
• 環境與藥物：烷化劑（alkylating agents，如 ifosfamide、cyclophosphamide）與拓樸異構酶抑制劑（如 etoposide）與 AML 及骨髓化生不良症候群（myelodysplastic syndrome, MDS）風險增加相關。接受過 Hodgkin 病或實體腫瘤治療者，續發性 AML 風險最高。

病理生理#

造血由共同的多能、自我更新的造血幹細胞生成。骨髓細胞系產生單核球、嗜鹼性球、嗜中性球與嗜酸性球；淋巴幹細胞分化為 B、T 淋巴球、自然殺手細胞與樹突細胞。白血病代表分化在早期停滯，胚細胞 clonal 擴增並累積染色體異常（轉位、倒置、缺失、點突變、放大）。

幾個重要的細胞遺傳學異常：

• t(12;21)（TEL-AML1）：約 25% 兒童 ALL，預後佳，成人罕見。
• t(9;22)（費城染色體，Philadelphia chromosome, Ph+）：產生 BCR-ABL 融合蛋白與新的酪胺酸激酶，驅動失控增生；兒童 ALL 少見、成人（尤其年長者）常見，為高風險。
• MLL（11q23）重排：高達 70% 小於 1 歲嬰兒帶有，對糖皮質素與 l-asparaginase 高度抗藥，預後差。

分類#

所有新診斷病人皆採骨髓抽吸與核心切片。流式細胞儀免疫表型分析（immunophenotyping）為白血病譜系與預後判定的首選方法，利用群集分化（cluster determinant, CD）抗原分辨 ALL 與 AML、T 細胞與前驅 B 細胞 ALL（常見表型：AML 為 CD13/CD33/CD14；B-cell ALL 為 CD19/CD10/CD22；T-cell ALL 為 CD2/CD3/CD7）。ALL 分為 pre-B、mature B 與 T-cell precursor 三型；AML 依 French-American-British（FAB）分為 M0 至 M7，世界衛生組織則依核型與分子突變定義特定類別。

預後因子#

治療目標是依風險匹配治療強度、避免過度或不足治療，據此將病人分為標準、高、極高風險。

ALL 的預後因子：

• 年齡：兒童小於 1 歲或大於 10 歲預後較差；成人隨年齡上升存活率穩定下降。
• 診斷時白血球數：小於 50 × 10³/mm³ 為標準風險、預後較佳。
• 細胞遺傳學與倍體：t(12;21)、4/10/17 三體與超二倍體（hyperdiploidy）為良好；t(9;22)、t(4;11)、低二倍體（hypodiploid）為高風險。
• 免疫表型：早期 B 系標準風險；成熟 B 細胞與 T 細胞為高風險（T-cell ALL 對 methotrexate、cytarabine 相對抗藥）。
• 微量殘存疾病（minimal residual disease, MRD）：誘導結束時的次臨床殘存量，為最強的預後預測因子之一。誘導末 MRD 小於 0.1% 者 3 年無事件存活 88%，大於 1% 者僅 30%。

AML 的主要預後因子為年齡、亞型、染色體狀態、族裔與身體質量指數。年長者（大於 60 歲）預後極差，較常見不良染色體異常與 FLT3 內部串聯重複（FLT3-ITD）。

臨床表現與診斷#

病人通常在發病前 1 至 3 個月有疲倦、發燒與蒼白。

• 症狀與徵象：虛弱、出血、體重減輕；嗜中性球低下者常發燒且易感染；貧血（蒼白、疲倦）；血小板低下（瘀青、瘀斑、出血）；骨髓擴張造成骨痛。AML 特有表現包括綠色瘤（chloroma）、牙齦肥厚（M4、M5 亞型）與瀰漫性血管內凝血（DIC，常見於 M3）。淋巴結腫大與肝脾腫大在 ALL 較常見。
• 實驗室：全血球計數含分類；貧血多為正色素正球性；約 20% 病人白血球大於 100 × 10³/mm³，有白血球滯留（leukostasis）風險。約 50% 因細胞快速更新尿酸升高，鉀、磷常升高、鈣常偏低；凝血異常。
• 診斷：流式細胞儀分析骨髓與周邊血；骨髓常呈高細胞密度、被胚細胞取代，骨髓胚細胞大於 20% 可診斷 AML。診斷時行腰椎穿刺判定是否有 CNS 白血病（AML 約 15% 診斷時受侵）。

治療#

治療目標#

主要目標為達到持續完全緩解（continuous complete remission, CCR）。緩解指臨床上無白血病證據且正常造血恢復。ALL 與 AML 皆以骨髓抑制性化療誘導緩解，先造成骨髓再生不良使白血病細胞死亡，繼而正常細胞恢復。治療前 7 至 14 天未達緩解高度預測日後復發。

ALL 的藥物治療#

ALL 治療含五大要素：緩解誘導、CNS 導向治療、強化的緩解後鞏固、過渡維持／延遲強化，以及長期維持，總療程 2 至 3 年。

• 緩解誘導：典型為 vincristine、l-asparaginase 加類固醇（prednisone 或 dexamethasone）。dexamethasone 半衰期較長、CNS 穿透較佳常取代 prednisone，但可能增加股骨頭與肱骨頭無菌性壞死及危及生命的感染。兒童誘導 CR 達 95%。成人一律視為高風險，誘導加入 anthracycline（daunorubicin 或 doxorubicin）；60 歲以上 CR 降至不超過 60%。

CNS 白血病浸潤幾乎是普遍事件，即使腦脊髓液細胞學陰性，所有 ALL 與 AML 病人皆接受鞘內（intrathecal, IT）化療（methotrexate、cytarabine、皮質類固醇）。鞘內治療已取代顱部放射作為 CNS 預防（除極高風險與 T-cell ALL 外），因放射有學習障礙、生長遲緩與續發性惡性腫瘤的毒性。

• 緩解後鞏固：以劑量密集化療降低殘存白血病細胞，並設計避免交叉抗藥。延遲強化（reinduction）約在緩解後三個月重複初始誘導治療。高劑量 methotrexate（5 g/m²）與密集 asparaginase 改善 T-cell ALL 結果。
• 維持：核心為口服 methotrexate 加 6-mercaptopurine，多數療程持續 2 至 3 年，超過 3 年無額外效益。

6-mercaptopurine 由 thiopurine methyltransferase（TPMT）代謝。TPMT 活性具基因多型性（約 10% 中間、不到 1% 極低或無活性），活性降低者需減量 50% 至 90% 以免嚴重免疫抑制與感染。建議兒童開始 6-mercaptopurine 治療前篩檢 TPMT。

特殊族群：

• 嬰兒與幼兒（小於 1 歲）：約佔兒童 ALL 5%，預後最差，高達 70% 帶 MLL 重排；長期存活僅約 40%。
• 青少年與年輕成人：以兒童化療方案（BFM 骨架：類固醇、vincristine、asparaginase、CNS 預防）治療時無病存活達 60% 至 70%。
• 成人：BCR-ABL（Ph+）為不良預後因子，佔成人 15% 至 30%，年長者更常見。第二代酪胺酸激酶抑制劑合併傳統化療已成 Ph+ 疾病的標準做法，可改善緩解率與整體存活。

復發 ALL：白血病細胞較診斷時更具抗藥性。治療策略含化療或異體造血幹細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplant, allo-HSCT）。clofarabine 對難治性急性白血病有活性；blinatumomab（抗 CD19 單株抗體）核准用於 Ph 陰性復發或難治性 ALL。

AML 的治療#

AML 分誘導與鞏固兩階段。

• 緩解誘導：以 anthracycline（daunorubicin、doxorubicin 或 idarubicin）加 cytarabine 為骨架；最常用「7 + 3」方案（daunorubicin 3 天加 cytarabine 第 1 至 7 天），兒童與年輕成人緩解率約 80%，60 歲以上降至 60%。midostaurin（口服多標靶激酶抑制劑）核准用於 FLT3 陽性 AML，加在 7+3 誘導與高劑量 cytarabine 鞏固的第 8 至 21 天。
• 緩解後化療（鞏固）：數個週期密集、非交叉抗藥的化療，高劑量 cytarabine 對改善存活重要，至少約四個療程。
• 造血幹細胞移植：HSCT 為 AML 最有效的治療。是否進行取決於是否有人類白血球抗原（HLA）相符的同胞捐贈者；無相符同胞者以化療進行緩解後治療。移植相關死亡率 20% 至 30% 且隨年齡上升，60 歲以上少做骨髓清除式 allo-HSCT，可考慮減低強度移植以利用移植物抗白血病（GVL）效應。

特殊族群與復發：嬰兒 AML 多為單核母細胞型（M4、M5）且常見 MLL 重排。年長者 AML 最常見、常源自 MDS 或續發性，對傳統化療反應差，60 歲以上長期存活僅 5% 至 15%。復發 AML 多以含高劑量 cytarabine 方案（合併 mitoxantrone、etoposide、fludarabine 或 clofarabine）取得二次緩解；無法耐受密集化療者可用低劑量 cytarabine 與去甲基化藥物 azacitidine；二次緩解後 allo-HSCT 為首選。

治療併發症與監測#

腫瘤溶解症候群#

腫瘤溶解症候群（tumor lysis syndrome, TLS）為腫瘤急症，因胚細胞死亡釋出大量普林、嘧啶、鉀與磷所致。尿酸與磷酸鈣結晶沉積於腎小管可致急性腎衰竭。預防包括積極水化以增加尿量及 allopurinol 降低尿酸生成；rasburicase（尿酸氧化酶）通常保留給高白血球數（大於 50 × 10³/mm³）且尿酸大於 8 mg/dL 者。

感染與支持治療#

感染為急性白血病死亡的主因。AML 化療極具骨髓抑制性，誘導期通常住院 4 至 6 週。

• 嗜中性球低下病人發燒（大於 38.3°C）為醫療急症，應立即經驗性抗生素（常用 cefepime）。
• 對 Candida 與 Aspergillus 的散播性黴菌感染可致命；常用 voriconazole、posaconazole、micafungin 或 caspofungin 預防。
• 所有病人以 trimethoprim-sulfamethoxazole 預防 Pneumocystis jiroveci 肺炎（PJP），完成治療後續用 6 個月。
• 因需反覆靜脈通路，治療前置入中央靜脈導管或人工血管。血小板低於 10 × 10³/mm³ 時輸注血小板；血色素大於 8 g/dL 通常不需輸紅血球。CSF（多為 G-CSF）的常規使用具爭議，一般限於最高度延長嗜中性球低下風險的方案。

續發性惡性腫瘤與晚期效應#

烷化劑與拓樸異構酶 II 抑制劑使病人易患續發性造血腫瘤（急性白血病或 MDS）。烷化劑相關癌症潛伏期 4 至 6 年達高峰；epipodophyllotoxins 相關白血病潛伏期短（2 至 4 年）、預後極差。晚期效應方面，methotrexate 可致神經毒性、糖皮質素與骨無血管壞死相關、高累積劑量 anthracycline 可致不可逆心肌病變、顱部放射可致神經內分泌異常。

結果評估#

治療與監測始於風險分層，決定治療強度與長度。誘導後須密切觀察緩解狀態與 MRD：第 28 天未達形態學骨髓緩解為極不良預後且需進一步誘導；殘存量小於 0.01% 與較佳結果相關。臨床人員須對病人與家屬說明用藥目的與服法以防錯誤，並依毒性或反應不足建立治療調整計畫；個別病人常需劑量調整，須熟悉劑量範圍、白血球數與適當治療反應的參數。