皮膚癌（skin cancer）是美國最常見的惡性腫瘤，2012 年估計約 300 萬人共逾 500 萬次新診斷。其中超過 95% 為非黑色素瘤皮膚癌（nonmelanoma skin cancer, NMSC，亦稱角質細胞癌〔keratinocyte carcinoma〕），其餘為惡性黑色素瘤（malignant melanoma, MM）。NMSC 由基底細胞癌（basal cell carcinoma, BCC）與鱗狀細胞癌（squamous cell carcinoma, SCC）組成；MM 在轉移潛能、預後與治療選擇上與 NMSC 差異甚大。

惡性黑色素瘤#

流行病學與病因#

MM 約佔所有癌症的 5%，是年輕成人最常被診斷的惡性腫瘤之一。雖僅佔皮膚癌診斷的不到 3%，卻造成多數（75%）的皮膚癌死亡。診斷中位年齡為 64 歲，2018 年預計約 91,270 例新病例，男性多於女性。

風險因子涵蓋環境與宿主因素：

• 紫外線輻射（ultraviolet radiation, UVR）：日曬與人工美黑為主要環境誘因，特別是 UVB。估計超過三分之二的 MM 可歸因於 UVR，兒童期嚴重曬傷使風險加倍。
• 宿主因素（見 host-related 風險）：男性、年齡大於 60 歲、Fitzpatrick 膚質淺白型（藍／綠眼、金或紅髮、易曬傷）、痣數多且具非典型特徵、多次曬傷史、免疫功能受損（造血或實體器官移植、HIV/AIDS）、著色性乾皮症（xeroderma pigmentosum）。
• 基因：一等親家族史使風險加倍；易感基因包括 CDKN2A、CDK4、MC1R、BRCA2。五個以上發育不良痣使風險增至六倍。

一級與二級預防#

一級預防的核心為衛教避免過度日曬：尋找陰涼處（特別是上午 10 時至下午 2 時）、戴帽、穿緊密織物防護衣、避免日光浴與室內美黑、使用 SPF 至少 30 的 UVA/B 防曬並每 2 小時補擦。防曬乳僅證實降低光化性角化（actinic keratosis, AK）與 SCC 的風險，對 BCC 與 MM 的保護證據有限。防曬措施可能增加維生素 D 缺乏風險，血中濃度低於 30 ng/dL 時應補充。

二級預防為早期偵測癌前病變。雖無隨機試驗證明常規篩檢降低死亡率，但全身皮膚檢查可降低厚黑色素瘤的發生率，而病灶厚度與 MM 死亡率直接相關。

病理生理#

MM 源自黑色素細胞（melanocyte）異常增生，由基因易感性與致突變因子（如 UVB）共同促成。

• 約半數 MM 帶有 BRAF V600 突變，預期可從 BRAF 抑制劑獲益。BRAF 為 RAF/MEK/ERK（古典 MAPK）路徑的絲胺酸／蘇胺酸激酶，突變後活化此路徑而觸發黑色素細胞增生。逾 75% 的 BRAF 突變為 V600E。
• 其他相關突變包括 CDKN2A 與 PTEN 缺失，以及 RAC1、NRAS、PPP6C、STK19。
• 黑色素細胞的分化、增生與存活由小眼畸形相關轉錄因子（MITF）調控。

臨床表現與診斷#

皮膚型 MM 有四大亞型（見下表特徵）：

皮膚檢查以 ABCDE 口訣辨識：不對稱（Asymmetry）、邊緣不規則（Border）、多種顏色（Color）、直徑大於 6 mm（Diameter）、變化（Evolving，形狀、大小、症狀、表面或顏色的顯著改變）。病灶演變是最重要的危險警訊。診斷以皮膚鏡（dermoscopy）與切片確診。

分期採 TNM 系統（見 Chapter 88）。淋巴結受侵為獨立預後因子；切片後周邊與深部邊緣顯示有擴散風險者，接受前哨淋巴結（sentinel lymph node, SLN）切片。其他預後因子包括原發腫瘤厚度（Breslow microstaging）、潰瘍、有絲分裂活性、腫瘤浸潤淋巴球與性別（男性預後較差）。局部侷限 MM 五年存活率 98%，區域性 62%，遠端轉移則低於 20%。

治療#

治療目標#

主要目標為根除腫瘤、降低復發與轉移風險；次要目標包括保留皮膚組織完整性、外觀與功能。局部 MM（第 I、IIA 期）以手術切除可治癒；區域性（IIB、IIC、III 期）預後較差，目標為防止復發與維持生活品質；散播性疾病無法治癒，目標轉為局部控制與症狀緩和。

非藥物治療#

• 手術：局部／區域疾病（第 I 至 III 期）的主要治療為腫瘤廣泛切除，SLN 陽性者加做淋巴結廓清。足夠的手術邊緣對防止局部復發與改善存活至關重要。第 IV 期中位存活僅 5 至 8 個月，五年存活率低於 5%。
• 放射治療：原發 MM 很少使用，多作為手術困難部位（如臉部）的輔助治療或骨轉移的緩和治療。腦轉移常見（10% 至 40%）；全腦放射治療（whole-brain radiation therapy, WBRT）適用於超過三個 CNS 轉移病灶，不改善存活但可緩解神經症狀。

免疫治療#

MM 為免疫原性腫瘤，增強免疫反應為主要治療策略。

• interferon-α-2b 與 peginterferon-α-2b：核准用於手術切除後無疾病但高復發風險（IIB、IIC、III 期）的輔助治療。高劑量 interferon 顯著降低復發與死亡風險，但不建議低或中劑量。不良反應分為全身性（流感樣症狀）、神經精神（如憂鬱）、血液與肝臟四大類；自體免疫疾病史者可能無法耐受。
• interleukin-2（IL-2）：可刺激細胞毒性 T 淋巴球增生而誘導腫瘤溶解，轉移性 MM 整體反應率約 16%。高劑量 IL-2 毒性嚴重（低血壓、肺水腫、寡尿、肝功能異常等），須住院由有經驗人員執行，僅少數病人適用。

由於 MM 對免疫治療有反應，細胞毒性化療並非第一線。結合細胞毒與免疫治療的「生化療法（biochemotherapy）」是無法接受標靶治療的轉移性或無法手術 MM 的緩和選項，常用 dacarbazine、temozolomide、cisplatin、carboplatin、vinblastine、carmustine、paclitaxel。

病灶內治療#

• talimogene laherparepvec（T-VEC）：首個 FDA 核准的病灶內治療，為基因改造的單純疱疹溶瘤病毒，注入無法切除或轉移性 MM 病灶，選擇性在腫瘤細胞內複製，治療效益可能來自腫瘤抗原作為自體疫苗。
• Bacille-Calmette-Guerin（卡介苗）：減毒牛分枝桿菌株，病灶內注射以刺激對注射部位的免疫反應。

免疫檢查點抑制劑#

• ipilimumab：抗 CTLA-4 單株抗體，阻止 CTLA-4 與 B7 結合而解除免疫反應的「剎車」，增加 T 細胞增生。核准用於無法切除轉移性 MM（單用或併 nivolumab）與第 III 期輔助治療。T 細胞活化可致嚴重不良事件（腸炎、肝炎、皮膚炎含毒性表皮溶解、神經病變、內分泌病變），須納入 REMS。皮質類固醇為治療首選且不影響療效。
• nivolumab：全人源化抗 PD-1 IgG4 抗體，阻止 PD-L1 與 PD-1 結合而維持 T 細胞活性。用於 ipilimumab 後（BRAF V600 陽性者另需 BRAF 抑制劑）的無法切除與轉移性 MM，亦常用於第 III 期切除後輔助。
• pembrolizumab：抗 PD-1 人源化抗體，適應症同 nivolumab。與 ipilimumab 相比腸胃與皮膚不良事件較少，但甲狀腺炎與肺炎較多。

檢查點抑制劑可引發免疫相關不良事件（如腸炎、肝炎、肺炎、垂體炎、神經病變）。嚴重第 3 至 4 級 ipilimumab 毒性應永久停藥；育齡婦女在治療期間應避孕。

BRAF 突變型 MM 的 RAF-MEK-ERK 標靶治療#

BRAF 抑制劑為 BRAF 突變陽性轉移性 MM 的主要治療，BRAF/MEK 合併方案能對抗抗藥性的發生。

• vemurafenib + cobimetinib：vemurafenib 為口服選擇性 BRAF V600E 抑制劑，單用時抗藥性迅速發生（經 MEK 活化），與 MEK 抑制劑 cobimetinib 併用改善無惡化存活。vemurafenib 常見光敏感、皮疹、關節痛、脫髮；罕見但嚴重者包括 QT 間期延長、手足症候群、SCC（可切除而不需停藥）。經 CYP3A4 代謝，須留意交互作用。
• dabrafenib + trametinib：dabrafenib 為選擇性 BRAF V600E 激酶抑制劑，trametinib 為 MEK-1/MEK-2 抑制劑；兩者幾乎僅併用，療效優於單藥，亦顯著降低第 III 期完全切除者的復發風險。dabrafenib 常見低血糖、關節痛、嗜中性球低下。

角質細胞癌（NMSC）#

流行病學與病因#

NMSC 佔每年新診斷癌症的絕大多數，多數可治癒、死亡率低（治癒率近 98%，五年存活率大於 95%）。BCC 的轉移發生率低於 0.1%，SCC 則為 3.6%；約 75% 的角質細胞癌死亡歸因於 SCC。風險因子與 MM 類似（淺膚質、累積 UVR 暴露）；曾有角質細胞癌者後續再發風險增 10 倍。多數 BCC 為偶發，部分與 PTCH1 基因突變（含 Gorlin 症候群）相關；SCC 在器官移植者發生率高出一般人約 100 倍。光敏感藥物（見下方常見類別）、人類乳突病毒與吸菸亦為相關因素。

常見光敏感藥物包括抗憂鬱劑、磺醯尿素類降血糖藥、免疫抑制劑（methotrexate、cyclosporine）、抗生素（doxycycline、磺胺類、ketoconazole、voriconazole）、amiodarone、estrogens、NSAIDs、isotretinoin 與部分降血壓藥。

病理生理與臨床表現#

NMSC 源自表皮角質細胞。AK 為最常見的癌前病變，估計高達 16% 會進展為 SCC。

• BCC：以結節型最常見、morpheaform 型最具侵襲性。生長惰性、轉移與死亡率極低，但可造成廣泛局部破壞。約 80% 發生於頭頸部，早期常為小而半透明或珍珠樣、帶突起微血管擴張邊緣的病灶。臨床檢查通常即足以診斷，必要時切片。
• SCC：好發於日曬部位，常有癌前病變（發育不良白斑、AK、原位 SCC〔Bowen 病〕）。典型病灶有附著結痂與不清楚邊緣，惡性的首個徵象為硬化。轉移率 2% 至 6%，高風險部位（耳、唇）可達 10% 至 14%、生殖器部位達 30%。

分期採 TNM 系統；BCC 因淋巴與內臟轉移罕見而少做分期。

治療#

主要目標為治癒與防止復發；次要目標為保留功能與恢復美觀。

非藥物治療：

• 手術：所有 NMSC 的主要治療。高風險腫瘤以全厚度切除（含正常邊緣）為佳；得到陰性手術邊緣對治癒至關重要。低風險腫瘤可用電燒灼刮除（electrodessication and curettage, ED&C）或冷凍治療；高風險或位於美觀／解剖敏感區者，Mohs 顯微手術（Mohs micrographic surgery, MMS）為首選，原發 NMSC 治癒率 93%。
• 放射治療：非標準治療，僅用於無法手術或手術會造成不可接受的美觀／功能損害者。65 歲以下須謹慎（潛伏 NMSC 可於 15 至 20 年後發生）。
• 光動力治療（photodynamic therapy, PDT）：局部塗抹光敏感劑（δ-aminolevulinic acid〔ALA〕或 methyl aminolevulinate〔MAL〕）後以特定波長光活化破壞腫瘤細胞，核准用於 AK，亦對原位 SCC 有效。

藥物治療：

• fluorouracil：局部 5-fluorouracil 核准用於 AK 與表淺 BCC（後者僅 5% 強度）。常見副作用於起始 5 至 10 天出現紅斑、刺激、灼熱、搔癢與疼痛，可併用局部類固醇。dihydropyrimidine dehydrogenase 缺乏者須謹慎，可能毒性增加。
• imiquimod：刺激先天與細胞媒介免疫，核准用於 AK 與軀幹、頸、四肢的表淺 BCC（治癒率大於 90%）。對結節型 BCC 反應率較低（75%），不建議用於侵襲性 SCC，但原位 SCC 治癒率達 93%。常見塗抹處紅斑、搔癢、灼熱與壓痛。
• vismodegib：首個口服 Hedgehog 訊息路徑抑制劑，結合並抑制 Smoothened（SMO），核准用於手術後復發或不適合手術／放療的局部晚期或轉移性 BCC。

結果評估#

評估 MM 療效時依各期主要與次要目標、治療選擇與美觀考量；無論分期皆應評估病人避免日曬的認知與定期全身皮膚自我檢查的順從性。NMSC 方面，每次就診評估治療耐受性與局部用藥（fluorouracil、imiquimod）正確使用技巧，並管理疼痛、搔癢與發炎等副作用；使用口服 SMO 抑制劑前須確認 PTCH1 突變並評估順從性。