大腸直腸癌（colorectal cancer）涵蓋結腸與直腸的癌症，為美國最常診斷的四大癌症之一，居癌症死亡第二位。預後主要取決於分期，早期（第 I、II 期）多數可治癒。治療選項包括手術、放療、化療與標靶分子治療。本章說明危險因子、篩檢與預防、分期，以及可手術與轉移性疾病的治療策略，重點在分期導向治療、化療方案選擇與毒性監測。藥物學名保留英文。

流行病學與病因#

大腸直腸癌好發於北美與歐洲等工業化地區，提示環境與飲食因素的影響；亦有家族聚集與遺傳易感性。男性發生率約為女性的 1.3 倍，結腸與直腸癌約佔所有癌症診斷的 12%。診斷中位年齡為 67 歲，57% 病例發生於 65 歲以上。近 30 年因篩檢普及與治療進步，死亡率已下降。

危險因子#

  • 年齡：最主要的危險因子。
  • 飲食：高脂、低纖飲食與長期紅肉及加工肉品攝取與風險增加相關；纖維的保護效果在校正其他飲食因素後不再顯著。
  • 生活型態：體能不足與高 BMI（風險增加達兩倍）、酒精、抽菸；第 2 型糖尿病（與肥胖、久坐並列，支持高胰島素血症的可能連結）。
  • 共病：發炎性腸道疾病（潰瘍性結腸炎，尤其侵犯整個大腸者；克隆氏症次之），約佔每年新病例的 1% 至 2%。
  • 遺傳：高達 10% 為遺傳性。
    • 家族性腺瘤性息肉症（familial adenomatous polyposis, FAP）：APC 基因突變所致的罕見體染色體顯性疾病，佔 1%；青少年期出現數百至數千顆息肉，未治療者罹癌風險近 100%，需早期篩檢與預防性全結腸切除。
    • 遺傳性非息肉性大腸直腸癌（hereditary nonpolyposis colorectal cancer, HNPCC）：體染色體顯性，佔多達 5%；平均確診年齡接近一般風險者（40 多歲）。
    • 約 25% 病人有非上述突變相關的家族史，一等親風險為一般族群的兩至四倍。

篩檢#

平均風險者自 50 歲起以每年糞便潛血檢驗或定期全大腸檢查篩檢。

  • 糞便潛血檢驗（fecal occult blood tests, FOBTs）：每年合併肛門指診可降低死亡率達三分之一。需採集連續三次糞便檢體中的兩個樣本（居家檢測），單一指診樣本敏感度不足故不建議。guaiac 法（如 Hemoccult II）易受紅肉、含過氧化酶蔬菜、鐵劑、NSAIDs 影響偽陽性，維生素 C 與脫水樣本偽陰性。糞便免疫化學檢驗（fecal immunochemical tests, FITs）以抗體偵測血紅素，不受飲食或藥物影響。
  • 大腸影像：乙狀結腸鏡（每 5 年）、大腸鏡（每 10 年，偏好，可完整視察並同時移除病灶）、CT 結腸攝影（每 5 年）。糞便 DNA 檢測偵測進展期大腸直腸癌的分子標記，僅需單次採檢。

高風險族群篩檢起始較早：有家族史者於 40 歲或最年輕病例前 10 年（取較早者）；HNPCC 於 20 至 25 歲或最年輕病例前 10 年；FAP 於 10 至 12 歲；發炎性腸道疾病於全大腸炎發病後 8 年、左側結腸炎發病後 12 至 15 年。

預防#

目前無核准用於大腸直腸癌預防的藥物。

  • 化學預防：研究最廣的為 COX-2 抑制劑（aspirin、NSAIDs、選擇性 COX-2 抑制劑）與鈣補充。規律使用 NSAID 與 aspirin 在平均風險者可降低 20% 至 40% 風險，但統合分析顯示益處可能限於高風險者；因 NSAIDs 的腸胃與心血管毒性，不建議於平均風險者常規使用。selenium 與 folic acid 具潛力但仍研究中。
  • 手術：FAP 等極高風險者經篩檢發現息肉須行全腹結腸切除；篩檢大腸鏡發現非癌性息肉應切除以防進展為癌。

病理生理#

大腸由盲腸、升結腸、橫結腸、降結腸、乙狀結腸與直腸組成。表面上皮細胞每 7 至 10 天完全更新。隨年齡增長異常細胞累積、突入糞流，與糞便致突變物接觸可致進一步突變與腺瘤形成。

Figure 91–1：結腸與直腸解剖構造

大腸直腸腫瘤生成（colorectal tumorigenesis）為多步驟過程，描述自腺瘤至癌的轉變，反映大腸上皮內突變的累積，包括致癌基因活化突變、腫瘤抑制基因突變與 DNA 錯配修復基因缺陷。COX-2 與 EGFR 過度表現亦見於多數大腸癌，因有相應抑制藥物而具治療重要性。

臨床表現與診斷#

徵象與症狀多變、輕微且不具特異性。多數病人早期無症狀，可能出現排便或飲食習慣改變、疲倦、腹痛與血便。

  • 症狀：排便習慣改變、腹痛、厭食、噁心嘔吐、虛弱（貧血嚴重時）、裡急後重。
  • 徵象：血便與體重減輕。
  • 檢驗：可因失血而血紅素偏低、FOBT 陽性、肝臟轉移時肝功能異常；CEA 可能升高（非吸菸者正常 <2.5 ng/mL、吸菸者 <5 ng/mL）。
  • 影像：胸部 X 光、CT 或 PET 可顯示肺、肝或腹腔轉移。

治療#

治療目標與一般策略#

以 TNM 系統分期決定治療選項與預後，分期是存活與復發最重要的預後因子。

Figure 91–2：第 I 期大腸直腸癌（侷限於腸壁）示意圖

  • 第 I、II、III 期：視為可能治癒，積極治療以求治癒。
  • 第 IV 期：治療在減少症狀、避免併發症並延長存活。

藥物基因體檢測已成設計最佳藥物治療的重要環節：

  • RAS 基因突變狀態具預測價值，應檢測 KRAS 與 NRAS；RAS 突變者不太可能從 cetuximab 或 panitumumab 獲益。
  • 微衛星不穩定性（microsatellite instability, MSI）程度提供預後與治療資訊。

非藥物治療#

  • 可手術疾病（I–III 期）：完整手術切除腫瘤並移除區域淋巴結為治癒方式。結腸癌目前無輔助放療角色；直腸癌術後放療可降低局部復發，第 II、III 期直腸癌術後輔助放療加化療為標準治療，術前放療可縮小腫瘤。
  • 轉移性疾病（IV 期）：多數病人手術僅限於症狀改善；少數一至三顆侷限於肝、肺或腹部的小結節者可延長存活但罕能治癒，肝轉移切除者 5 年存活約為非手術者的兩倍（約 33%）。放療以減症為主要目標。

藥物治療：可手術疾病（I–III 期）#

輔助化療於腫瘤切除後給予，以消滅影像未偵測的微轉移、降低復發並改善存活。

  • 第 I 期：手術切除通常即可治癒，不需輔助化療。
  • 第 II 期：輔助化療角色具爭議，可能僅高風險族群（淋巴結取樣不足、診斷時腸穿孔、T4 病灶、不良組織學）受益；ASCO 不建議一般族群常規使用（除非臨床試驗）。若考慮使用 5-fluorouracil（5-FU），應檢測 MSI，高 MSI（MSI-H）腫瘤對 5-FU 反應較差應考慮替代治療。
  • 第 III 期：輔助化療為標準治療（淋巴結受侵犯者單純手術 5 年內死亡風險高達 70%）。FOLFOX（5-FU、leucovorin、oxaliplatin）為標準方案，通常給予 6 個月，是唯一證實能改善第 III 期病人整體存活的方案，mFOLFOX6 為臨床最常用變體。capecitabine 為 5-FU 口服前驅藥，於輔助情境至少與 bolus 5-FU 加 leucovorin 等效且耐受較佳（手足症候群較多、黏膜炎與嗜中性球低下較少）；CapeOx 亦為可接受方案。

目前無標靶藥物核准用於第 II 或 III 期大腸直腸癌的輔助治療。irinotecan 不應用於輔助情境，因加入 5-FU 為基礎方案會增加毒性而無治療益處。

藥物治療：轉移性疾病（IV 期）#

傳統化療與標靶生物治療為轉移性結腸或直腸癌的主要治療，已將中位存活延長至超過 2 年；不可治癒，目標為減症、改善生活品質並延長存活。

  • 5-FU 加 leucovorin 仍為多數一線方案的核心；連續輸注 5-FU 的反應率約為 bolus 的兩倍，且骨髓抑制、腹瀉與黏膜炎較少。
  • 加入 irinotecan（FOLFIRI）或 oxaliplatin（FOLFOX） 較雙藥反應與存活更佳；兩方案存活相當，FOLFOX 神經病變與嗜中性球低下較多，FOLFIRI 腹瀉、噁心嘔吐、脫水與發熱性嗜中性球低下較多。
  • CapeOx／XELOX（capecitabine 加 oxaliplatin）PFS 與 FOLFOX 相當且不劣於 FOLFOX；但 capecitabine 與 irinotecan 併用（CAPIRI）PFS 較 FOLFIRI 低，不建議於 irinotecan 方案常規以 capecitabine 取代 5-FU。
  • 病人存活最重要的因子並非初始方案，而是是否在療程中某時點接受全部三種有效藥物（5-FU、irinotecan、oxaliplatin）。 可耐受積極治療者可用 FOLFOXIRI 三藥併用。

標靶／生物製劑：

  • bevacizumab（抗 VEGF）：與 5-FU 為基礎的 FOLFOX 或 FOLFIRI 併用作一線治療。禁忌包括腸胃穿孔或瘻管、近期（28 天內）大手術或開放性傷口、未控制的嚴重高血壓、嚴重出血、嚴重動脈血栓栓塞、中重度蛋白尿、腎病症候群與可逆性後腦白質病變症候群。
  • EGFR 抑制劑（cetuximab、panitumumab）：與 FOLFOX 或 FOLFIRI 併用作一線治療，僅限 KRAS 野生型（wild-type），使用前須檢測 KRAS 突變狀態。不建議 bevacizumab 與 EGFR 抑制劑併用（結果較單用 bevacizumab 差）。

二線治療：使用一線未給的藥物（接受全部有效化療者結果較佳）。例如一線 FOLFOX 加 bevacizumab 者，二線可給 FOLFIRI。一線未用 EGFR 抑制劑的 KRAS 野生型者可於二線單用 cetuximab／panitumumab 或合併 irinotecan。一線含 bevacizumab 者二線續用 bevacizumab 與存活改善相關；ziv-aflibercept 或 ramucirumab 加 FOLFIRI 亦可考慮。

搶救治療（salvage）：

  • regorafenib：多重蛋白激酶抑制劑，單藥用於第三或第四線，160 mg 每日口服、每 28 天週期前 21 天，須與低脂早餐併服。
  • trifluridine/tipiracil：口服選項，用於先前接受所有標準治療者。
  • pembrolizumab：用於高 MSI 或 dMMR 疾病。失敗於標準治療者應鼓勵參與臨床試驗。

特定藥物與毒性監測#

  • 5-FU：抑制 thymidylate synthase。bolus 劑量限制毒性為骨髓抑制與黏膜炎；連續輸注為手足症候群與腹瀉。其他含皮膚變色、指甲改變、光敏感與神經毒性。可含冰塊於 5-FU bolus 前後 30 分鐘以減少黏膜炎。

dihydropyrimidine dehydrogenase（DPD）為 5-FU 主要分解酵素，約 3% 病人完全缺乏；缺乏者使用 5-FU 後可發生異常嚴重毒性甚至死亡。不常規檢測 DPD，但發生嚴重毒性者可考慮。

  • capecitabine（Xeloda）：口服 5-FU 前驅藥，經 thymidine phosphorylase 活化（腫瘤內較高）。手足症候群與腹瀉常見。與 warfarin 併用可顯著升高 INR 須密切監測。CrCl <30 mL/min 不可使用。
  • irinotecan（Camptosar）：topoisomerase I 抑制劑（活性代謝物 SN-38）。主要毒性為腹瀉，早發型（24 小時內，膽鹼性）以 atropine 治療，遲發型（7 至 14 天）以積極 loperamide 方案（初始 4 mg，之後每 2 小時 2 mg 直至 12 小時無腹瀉）治療，可能需住院甚至致死。UGT1A1 同型變異者須降一個劑量級。
  • oxaliplatin（Eloxatin）：劑量限制毒性為急性（1 至 2 天內，冷暴露加重，須避免冷飲冷物）與持續性（約 8 週期後，影響日常活動）神經病變，多隨減量或停藥緩解。
  • bevacizumab、ziv-aflibercept、ramucirumab、regorafenib（VEGF 路徑）：共通毒性為高血壓（口服降壓藥易控制）、出血、血栓事件、蛋白尿（每劑前驗尿，>2 g/24 小時暫停）、罕見但可能致命的腸穿孔與傷口癒合受損；bevacizumab 半衰期約 20 天，手術前後不應給予（術後 28 天內不建議）。regorafenib 有肝毒性黑框警示，須監測肝功能。
  • cetuximab、panitumumab（抗 EGFR，僅限 KRAS 野生型）：cetuximab 劑量限制毒性為輸注相關反應（須以 diphenhydramine 前驅給藥），panitumumab 以痤瘡樣皮疹為主；皆可致低血鎂、低血鈣與間質性肺病。

結果評估#

治療應依分期、年齡、基因突變與先前治療個別化，並監測療效（影像、CEA）與毒性。化療各週期前評估骨髓、肝腎功能；針對 5-FU／irinotecan 腹瀉與黏膜炎、oxaliplatin 神經病變、VEGF 抑制劑高血壓與蛋白尿、EGFR 抑制劑皮疹進行病人衛教與監測。轉移性疾病不可治癒，失敗於標準治療者應考慮臨床試驗。

Backward Lung Cancer Prostate Cancer Forward