肺癌（lung cancer）為美國最常被診斷的癌症之一（次於乳癌），並居癌症死亡之首，約佔癌症相關死亡逾 25%。雖部分病人可治癒，多數療法僅延長存活與改善症狀。抗菸宣導仍是降低肺癌發生率與死亡率的最佳機會。本章說明危險因子與篩檢、組織學分類與分期，以及小細胞與非小細胞肺癌的治療策略，重點在分期、組織學／生物標記導向的全身性治療與化療毒性。藥物學名保留英文。

流行病學與病因#

抽菸與環境風險#

  • 抽菸為肺癌最重要的危險因子；總吸菸暴露與目前使用量皆與罹癌風險相關。成功戒菸 10 至 15 年後風險可降至接近正常水準。總暴露以包年（pack-year）表示，每日 1 包持續 1 年為 1 包年。
  • 約 85% 病例發生於現行或曾經吸菸者，但多數吸菸者並不會罹患肺癌。
  • 其他空氣相關風險：環境菸煙（environmental tobacco smoke, ETS，每年約造成 3000 例非吸菸者肺癌）、radon、arsenic、nickel、chloromethyl ethers 與都市燃燒廢氣。asbestos 暴露增加罕見的間皮瘤（mesothelioma）風險。

遺傳風險#

肺癌病人的一等親罹病風險約增加兩倍；若該親屬於 40 至 59 歲確診，一等親相對風險達六倍。早發、發生於非吸菸者的家族性肺癌符合孟德爾共顯性遺傳模式，但尚未鑑定出肺癌基因。

化學預防與篩檢#

  • 化學預防：包括 NSAIDs、retinoids、吸入性糖皮質素、維生素 E、selenium 與綠茶萃取物等研究皆未成功，目前不建議常規使用 celecoxib 等作為化學預防。
  • 篩檢：局部肺癌 5 年存活率 >50%，但多數確診時已為區域或晚期。國家肺癌篩檢試驗（NLST）顯示以低劑量螺旋電腦斷層（CT）篩檢可使肺癌死亡率降低 20%。

高風險族群定義為：年齡 55 至 74 歲、若為前吸菸者須於 15 年內戒菸、且 ≥30 包年。CT 篩檢偽陽性率高（NLST 中 96.4% 病灶為良性），最合理的搭配是篩檢併同戒菸。

病理生理#

組織學分類#

多數肺癌源自呼吸道上皮，分類為癌瘤。組織學影響治療決策與預後，四大類為：

  • 小細胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）：佔 15% 至 20%，無可標靶突變。
  • 非小細胞肺癌（non–small cell lung cancer, NSCLC）：
    • 腺癌（adenocarcinoma）35% 至 40%，可有 EGFR、ALK、BRAF、ROS1 突變。
    • 鱗狀細胞癌（squamous／epidermoid）25% 至 30%。
    • 大細胞癌（large cell）約 10%。

突變（基因）與表面蛋白表現檢測對 NSCLC 治療計畫至關重要。腫瘤超過 50% 存活細胞表現 PD-L1（TPS ≥50%）或具 ALK、BRAF、EGFR、ROS1 驅動突變／重排者有特定治療選項，較傳統細胞毒性治療提供更佳反應與存活。所有病人應做 PD-L1 檢測，所有非鱗狀組織學應做突變檢測。

臨床分期#

NSCLC 與 SCLC 皆以 AJCC 的 TNM 系統分期。

  • NSCLC：局部（第 1、2 期，侷限單側胸腔與同側肺門淋巴結）、區域（locally advanced，第 3 期，侵犯縱膈或對側肺門淋巴結）、晚期（metastatic，第 4 期，胸膜腔外）。局部疾病治癒與存活率最高，晚期 5 年存活率 <5%。

Figure 90–1：肺癌診斷時的擴散程度與對應 5 年存活率

  • SCLC：分為侷限期（limited，第 I 至 III 期，可安全以根治性放射劑量治療）與廣泛期（extensive，第 IV 期或結節過多無法納入可耐受放射計畫）。

臨床表現與診斷#

肺癌的徵象與症狀分為三類：

  • 肺部症狀：常最先出現且最常見，包括咳嗽、胸痛、呼吸急促、吞嚥困難、咳血。
  • 肺外症狀：腫瘤侵犯胸膜腔外組織所致，如骨痛、腎上腺功能不全、意識混亂、人格改變、淋巴結腫大、體重減輕、癲癇、噁心嘔吐、局部神經症狀、Horner 症候群、Pancoast 症候群。
  • 副腫瘤症候群（paraneoplastic syndromes）：非腫瘤直接作用所致，可影響內分泌、神經、骨骼、腎臟、代謝、血管與血液系統。

診斷需影像顯像加上病灶切片確認惡性。顯像工具含胸部 X 光、CT（標準檢查之一）、PET（以 5-FDG 評估功能影像，與 CT 結合更準確）；取樣含細針抽吸、支氣管鏡、粗針切片、胸腔穿刺與痰液細胞學。

治療#

一般考量與體能狀態#

肺癌治療取決於腫瘤組織學、生物標記（驅動突變、PD-L1 表現）、分期、病人特性與體能狀態（performance status, PS）。早期疾病以根治為主要目標，其餘目標包括延長存活與緩解症狀以改善生活品質。

體能狀態（以 ECOG 量表評估）預測對化療的反應與毒性以及整體存活：

  • PS 0 至 1：較能耐受積極治療。
  • PS 2：可接受化療。
  • PS 3 至 4：多接受支持性治療，或若有可標靶活化突變則接受標靶治療。

治療方式#

  • 手術（NSCLC）：在所有方式中對早期 NSCLC（IA、IB、IIA）的存活改善最大。局部晚期與轉移性疾病不建議手術（未證實延長存活），但可作為緩和治療（如脊髓壓迫）。
  • 手術（SCLC）：少用，1969 年隨機試驗顯示手術無 5 或 10 年存活者，而放療有 4% 的 5 年與 10 年存活率。
  • 放療（NSCLC）：局部 NSCLC 最佳治療為手術，但許多病人因共病無法手術，此時放療可替代手術作根治用途（成功率約為手術的 50%）。術後放療（PORT）僅建議用於切緣陽性、擔心局部復發者。
  • 放療（SCLC）：與化療同步為侷限期 SCLC 的首選治療。對治療有反應的侷限與廣泛期 SCLC 應接受預防性顱腦照射（prophylactic cranial irradiation, PCI）以治療中樞神經系統微轉移。

放療雖較手術侵入性低，仍可對正常組織造成顯著毒性，包括食道炎、肺炎、心臟異常、骨髓抑制與皮膚刺激。可藉立體定位放射與／或超分割給予減少。

小細胞肺癌治療#

SCLC 約 60% 至 70% 新病例為廣泛期且進展極快，對化療與放療反應佳但反應持續期短。即使達完全反應，通常 6 至 8 個月內復發，復發後存活時間短（約 4 個月）；侷限期平均存活 14 至 20 個月，廣泛期 8 至 13 個月。

  • 侷限期：首選方案為 etoposide–cisplatin（EP）併同步化放療，可耐受者同步治療存活益處最大。不能耐受 cisplatin 者可改 carboplatin（腎毒性與致吐較低），但 cisplatin 完全反應率較高、為治癒所需而較受偏好。達完全反應者應接受 PCI（可降低腦轉移並提升 3 年存活率）。
  • 廣泛期：一線首選鉑類方案（尤以 EP），常以 carboplatin 取代 cisplatin（毒性較低、結果相近）。cisplatin–irinotecan 為可接受但少用的替代方案。同步放療不常規使用，但對化療有反應者 PCI 有顯著益處。
  • 復發疾病：依復發時間而定。<6 個月且 PS 可接受（0 至 2）者考慮二線治療（topotecan 單用或 CAV：cyclophosphamide、doxorubicin、vincristine）；>6 個月者可重複初始方案；PS 不佳（3 至 4）者以最佳支持照護為主。

非小細胞肺癌治療#

治療第一步為確認臨床分期與可切除性。可切除腫瘤需組織學確認；晚期（無法手術切除）疾病需基因與生物標記分析。所有腫瘤須做 PD-L1 檢測，非鱗狀組織學須做驅動突變基因分析。

局部疾病（IA、IB、IIA）#

預後良好，約 40% 至 60% 病人預期存活超過 5 年；目標為治癒，手術為主（不論組織學或基因）。IA 可單用手術；IB、IIA 與局部晚期 IIB 給予輔助化療以根除微轉移，存活優勢約 4% 至 15%，已成可切除 NSCLC 的標準照護。cisplatin–vinorelbine 證據最多；不能耐受 cisplatin 者用 carboplatin 為基礎方案。鱗狀細胞組織學應避免含 pemetrexed 的方案。

局部晚期疾病（IIB、IIIA）#

可考慮手術後接輔助治療，或術前新輔助化療以縮小腫瘤、清除遠端微轉移。新輔助方案為不含標靶治療的鉑類雙藥（如 carboplatin 與 paclitaxel 三週期）。三合一治療（化療、放療、手術）改善無惡化存活但未改善整體存活，價值未明。

晚期或轉移性疾病（IIIB、IV）#

PS 可接受者以全身性治療，依組織學、生物標記與病人特性選擇。

Figure 90–2：晚期肺癌依生物標記、基因突變與組織學的第一線治療演算法

  • 免疫治療：PD-L1 腫瘤分數 ≥50% 且無禁忌者，一線 pembrolizumab 單藥較鉑類雙藥顯著改善反應率、PFS 與 OS。
  • 無驅動突變／PD-L1 陰性：仍以鉑類雙藥（4 至 6 週期）為最常見一線治療，整體反應率 25% 至 35%。非鱗狀組織學可加 pembrolizumab 或 bevacizumab；非鱗狀者可加 pemetrexed 維持治療（含或不含 bevacizumab），鱗狀者用 gemcitabine 維持。
  • 二線治療：未用免疫治療者偏好 PD-1 或 PD-L1 抑制劑（atezolizumab、nivolumab、pembrolizumab，較 docetaxel 改善 OS 約 2 至 4 個月）；已用免疫治療者選 docetaxel、pemetrexed、ramucirumab+docetaxel 或 gemcitabine。

標靶治療（皆為口服）：四種可標靶突變幾乎僅見於非鱗狀組織學且互斥。

  • EGFR（約 15%，最常見 exon 19 缺失與 exon 21 取代）：一線用 osimertinib、afatinib、erlotinib 或 gefitinib（中位 PFS 約 11 個月）；復發最常見抗藥突變為 T790M，可以組織或液態切片檢測，陽性者用 osimertinib。
  • ALK（約 5% 至 7%，最常見 ALK-EML4 重排）：一線首選 alectinib（中位 PFS 25.7 個月，優於 crizotinib）；ceritinib、brigatinib 亦可用。
  • ROS1（約 1%）：用 crizotinib。
  • BRAF（約 1%）：用 dabrafenib 加 trametinib。

治療期程#

  • SCLC：4 至 6 週期細胞毒性化療（含或不含放療），超過 6 週期無益；二線通常持續至進展或無法耐受的毒性。
  • NSCLC：一線 pembrolizumab 持續 35 週期或至毒性／進展；口服標靶 TKI 持續至進展。PD-L1 陰性且無可標靶突變者多採延續或轉換維持治療。

因晚期肺癌無法治癒，治療目標可視為延長有品質的天數而非單純整體存活。近十年趨勢為較少化療週期（由八週期減至四週期），改以單一細胞毒性藥、標靶治療或免疫治療維持。

結果評估#

局部疾病以根治意圖手術為主並輔以輔助治療；轉移性疾病治療在緩和症狀與延長存活。應依組織學、生物標記與基因檢測選擇方案，並依第 88 章監測各類藥物（細胞毒性化療、TKI、免疫治療）的毒性與器官功能調整，PD-1／PD-L1 抑制劑需監測免疫媒介不良反應。

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