侵襲性黴菌病（invasive fungal disease，又稱侵襲性黴菌感染 invasive mycoses）泛指黴菌侵犯活組織所致的疾病。相較於表淺黴菌感染，侵襲性者較少見，但因嚴重度與死亡率顯著較高而更具醫療重要性。全球每年約有 150 萬人死於最常見的 10 種侵襲性黴菌病。本章涵蓋原發性（地方性）黴菌病與伺機性黴菌病（侵襲性念珠菌病、隱球菌病、侵襲性麴菌病），並說明抗黴菌藥物的選擇、監測與預防。

分類#

侵襲性黴菌病大致分為原發性與伺機性兩類：

• 原發性（地方性）黴菌病（primary/endemic mycoses）：吸入土壤中受擾動而霧化的孢子或分生孢子後發病，即使免疫正常者暴露足量接種量也可能感染。因這些黴菌存在於特定地理區的特定土壤，故稱地方性黴菌。美國以三種為主：莢膜組織漿菌（Histoplasma capsulatum）、皮炎芽生菌（Blastomyces dermatitidis）與球孢子菌（Coccidioides immitis/posadasii）。
• 伺機性黴菌病（opportunistic mycoses）：多發生於宿主免疫防禦受損時，由較低毒力、平時罕致病的黴菌引起。其譜系、嚴重度與結果，深受宿主免疫抑制的程度、類型與嚴重度影響；難以診斷，若未早期診斷並積極治療常致命。常見病原包括念珠菌（Candida）、新型隱球菌（Cryptococcus neoformans）、麴菌（Aspergillus）、毛黴目（Mucorales）與肺囊蟲（Pneumocystis jiroveci）。

原發性（地方性）黴菌病#

流行病學與病因#

地方性黴菌可感染原本健康者；免疫低下者表現更嚴重或可再活化而危及生命。因初期症狀非特異、難與結核等緩進性感染區別，仔細詢問旅遊與暴露活動史對早期診斷至關重要。

• 組織漿菌病（histoplasmosis）：H. capsulatum 大量生長於受鳥類或蝙蝠排泄物汙染的土壤；與探洞、雞舍工作或拆除舊建築等擾動土壤的活動相關，分布於美國東部與中部河谷。
• 芽生菌病（blastomycosis）：與腐爛有機物、溫暖潮濕、近水或頻繁降雨相關，常見於五大湖等主要水道周邊。
• 球孢子菌病（coccidioidomycosis）：與乾旱至半乾旱氣候、低海拔、鹼性土壤相關，分布於美國西南部；沙塵暴與地震後可見流行。

病理生理#

地方性黴菌皆具溫度依賴性雙態性（dimorphism）：在環境溫度下以黴菌型（mold）生長產生分生孢子，於生理溫度下萌發為酵母型（Histoplasma、Blastomyces）或球囊（spherule，Coccidioides）。

• 最常見感染途徑為呼吸道：分生孢子被吸入肺部，被巨噬細胞與嗜中性球吞噬但未被殺死，2 至 3 天內萌發為抗吞噬的酵母型。
• 宿主控制感染需要抗原專一的 T 淋巴球反應與肉芽腫形成。故 T 細胞免疫缺陷者（如 AIDS、移植受者、化療、高劑量皮質類固醇、infliximab 等腫瘤壞死因子阻斷劑使用者）有較高的再活化風險。

臨床表現與診斷#

組織漿菌病與球孢子菌病常於吸入後 1 至 3 週出現輕度自限性、類流感或下呼吸道症狀；芽生菌病可由無症狀到急慢性肺炎乃至全面播散。

嚴重地方性黴菌病常表現為多次抗生素治療無效的持續性肺炎，伴隨發燒、寒顫、咳嗽、關節痛、夜汗與體重減輕，臨床上常與肺結核難以區別。

• 影像：胸部 X 光常見瀰漫或結節浸潤伴肺門/縱膈淋巴結腫大；高接種量可致猛爆性肺炎而進展為 ARDS。
• 播散徵象：免疫低下者常見肺外播散，可見潰瘍性口腔與皮膚病灶、芽生菌病的疣狀皮膚病灶、骨髓播散致貧血或血小板低下、肝脾腫大與腎上腺功能不全；播散至中樞神經系統（central nervous system, CNS）可見癲癇、腦膜徵象與水腦，預後不佳。
• 確診需從體液或組織培養出黴菌，或組織病理見細胞/組織侵犯。血清抗體偵測有助組織漿菌病與球孢子菌病的診斷與管理；抗體或補體結合效價四倍上升、或任何效價 > 1:16 提示活動性感染。組織漿菌抗原（血清與尿液 ELISA）的序列檢測可評估療效與偵測復發。

治療#

抗黴菌治療取決於臨床嚴重度、潛在免疫抑制，以及藥物毒性與交互作用。

• 免疫正常的輕度病人（組織漿菌或球孢子菌暴露）常呈良性病程而不需抗黴菌治療，可於門診以序列抗原/血清學追蹤。菲律賓裔或非裔者球孢子菌播散風險較高，可考慮較積極治療。
• 症狀持續超過 2 週、體重減輕超過 10%、廣泛肺炎，或血清效價 > 1:8 者，以及任何免疫抑制者，皆應立即抗黴菌治療。第一個月內無改善者可用口服 itraconazole 6 至 12 週。
• 輕至中度：觀察或 itraconazole（200 mg 每日 3 次共 3 天，續每日 2 次 6 至 12 週；芽生菌病續 6 至 12 個月）。fluconazole 復發率較 itraconazole 高，但耐受性較佳、藥物交互作用較少。echinocandins 與 flucytosine 對地方性黴菌無臨床用途。
• 嚴重（含 CNS 或免疫低下）：以 amphotericin B（0.7 mg/kg/day 或脂質型 3–5 mg/kg/day）為主，臨床穩定後轉為 itraconazole 或 fluconazole。脂質型較傳統劑型耐受性佳，尤利於 CNS 疾病；itraconazole 對 CNS 感染較不有效。需住院並以全身性 amphotericin B 治療的嚴重指標包括低氧（PaO2 < 80 mm Hg）、低血壓、意識改變、貧血、白血球減少、肝功能異常、凝血障礙、播散證據與腦膜炎。
• 急性肺部感染合併低氧者可考慮加上皮質類固醇（如 methylprednisolone 0.5–1 mg/kg/day IV 於抗黴菌治療前 1 至 2 週）。

抗黴菌藥物的吸收與交互作用#

• itraconazole：膠囊應與食物併服且需低胃酸環境溶解吸收，故服用制酸劑（PPI、組織胺拮抗劑、抗酸劑）者首選液體型；液體型生體可用率較佳但味道不佳、腸胃不耐受率較高。酸性飲料（柳橙汁、蘋果汁、可樂）可改善膠囊吸收。
• fluconazole：IV 與口服皆生體可用率佳。
• posaconazole：微粒化懸液宜與高脂餐分次併服；緩釋錠生體可用率較佳且較少受胃酸影響，多數病人首選；亦有 IV 劑型。
• voriconazole：吸收不受胃酸影響，宜餐前 1 小時或餐後 2 小時給藥。
• isavuconazole：IV 與口服前驅藥不受胃酸或食物影響。

itraconazole、voriconazole、isavuconazole 為 CYP3A4 受質，與酵素誘導劑（rifampin、phenytoin、phenobarbital）併用會增加清除率而致濃度不足，一般應避免。itraconazole、voriconazole、posaconazole 亦為強效 CYP3A4 抑制劑，與大量藥物有臨床顯著交互作用。啟動或停用 triazole 前應審慎檢視用藥。

監測與毒性#

• 即使無藥物交互作用，triazole 血中濃度仍可能難以預測，故對 itraconazole、voriconazole 與 posaconazole 懸液建議治療藥物監測（therapeutic drug monitoring, TDM）。
• 所有 azole 皆可能引起紅疹、光敏感與肝毒性；肝毒性多為輕度可逆，建議所有 triazole 使用者序列監測肝功能。長期 itraconazole 可致可逆性腎上腺抑制與心肌病變；長期 voriconazole 可致嚴重光毒反應與鱗狀細胞癌/黑色素瘤風險、骨膜炎（氟中毒）與周邊神經病變。
• amphotericin B 為嚴重地方性黴菌病的主力。傳統 deoxycholate 劑型可致輸注相關不良反應（寒顫、發燒、噁心、僵直，罕見低血壓與心律不整），可預防性給予 acetaminophen 與 diphenhydramine。最嚴重的是腎毒性（影響腎絲球過濾與遠端腎小管），停藥後一般可逆；輸注前後給予生理食鹽水「鈉負荷」可減緩腎灌注下降。腎小管毒性早期表現為尿中鉀、鎂大量流失，故須密切監測電解質並補充鉀與鎂。脂質型（Abelcet、AmBisome）腎毒性與輸注反應較低，但劑量與標準劑型不等價。

預防#

• 一般不建議對地方性黴菌做初級預防（primary prophylaxis）。
• HIV 感染者（組織漿菌病者 CD4+ < 150 cells/mm³）居於高發生率地區，或任何抗體陽性者，建議 itraconazole 200 mg 每日。
• 免疫抑制無法逆轉者，以 itraconazole 200 mg 每日做芽生菌病的二級預防。
• 既往有 CNS 疾病者，因 itraconazole 與 posaconazole CNS 穿透差，偏好 fluconazole 或 voriconazole。

侵襲性念珠菌病#

流行病學與病因#

念珠菌是醫院最常見的伺機性黴菌病原，為加護病房（intensive care unit, ICU）院內血流感染第三至第四常見原因。自 1980 年代起隨中央靜脈導管、廣效抗微生物藥物等而穩定增加。

• 1980 年代 C. albicans 佔血流酵母菌分離株逾 80%，至 2000 年代末降至不到 50%，非白色念珠菌比例上升。
• fluconazole 不建議用於 C. glabrata 與 C. krusei；部分中心 C. glabrata 對 echinocandin 抗藥性增加；C. auris 為新興多重抗藥病原，治療選項有限且常被自動化系統誤判。選經驗性治療前須熟悉當地流行病學。

臨床表現與診斷#

侵襲性念珠菌病涵蓋念珠菌血症（candidemia）與深部感染（最常侵犯腎、眼、骨，亦可及心瓣膜、CNS 等）。高風險病人診斷的主要困難在於區分移生與真感染：念珠菌常移生於尿液、痰、皮膚與傷口；自呼吸道檢體分離出念珠菌幾乎都代表移生而非肺炎。

• 血液培養生長酵母菌為最常見診斷方式，但估計約半數侵襲性念珠菌病無法單靠血液培養偵測；陽性血液培養為強力感染證據，但陰性不能排除。
• 血清診斷以 (1→3)-β-D-glucan 試驗最常用，惟革蘭氏陰性菌血症等可致偽陽性；T2Candida Panel 可快速、不依賴培養地偵測。
• 應盡量鑑定至菌種：germ-tube 試驗可推定辨認 C. albicans；MALDI-TOF 與磁振技術可加速辨認。

• 各菌種對藥物敏感性差異大：C. albicans 與 C. tropicalis 毒力較強但對常用藥（含 fluconazole）敏感；C. parapsilosis 毒力較低但常於導管形成生物膜、echinocandin MIC 較高；C. krusei 對 fluconazole 一致抗藥但多保留對 voriconazole、posaconazole 敏感；C. glabrata 可於 fluconazole 預防下突破感染且 echinocandin 抗藥性漸增，fluconazole 抗藥株應假定對其他 triazole 交叉抗藥。

治療#

• 已研究七種藥物（amphotericin B、fluconazole、voriconazole、isavuconazole、caspofungin、micafungin、anidulafungin）做單藥治療。移除中央靜脈導管與使用 echinocandin 與降低死亡率相關。所有念珠菌血症病人皆應接受眼科檢查以排除念珠菌眼內炎。
• 依 IDSA 指引，echinocandins 為侵襲性血流念珠菌病的首選初始治療，即使非重症者亦然。一旦有陽性血液培養，任何延誤抗黴菌治療都增加器官轉移與死亡風險。臨床穩定且菌株敏感者可轉為口服 fluconazole 或其他 triazole。
• 導管相關與急性血源性：fluconazole（12 mg/kg 負荷後 6–12 mg/kg/day）、echinocandin 或 voriconazole；二線為脂質型 amphotericin B。療程為最後一次陽性血液培養且症狀消退後 14 天，並盡量移除導管。
• echinocandin 對深部組織（腦膜、眼內炎、尿液等穿透受限部位）療效較不確定，此類深部感染可初始用 triazole 或脂質型 amphotericin B，療程常需至少 4 至 6 週。深部組織極度淋巴球低下（CD4+ < 250/mm³）者，因血中酵母菌可能為隱球菌或地方性黴菌等而非念珠菌，宜先用脂質型 amphotericin B。
• 嗜中性球低下病人經驗性治療：可用 echinocandin、voriconazole 或脂質型 amphotericin B；預期短期低下（< 2 週）且未用 triazole 預防者，fluconazole 可接受；預期長期低下（> 2 週）因黴絲菌感染風險增加，偏好脂質型 amphotericin B、echinocandin 或 voriconazole。
• 泌尿道念珠菌病：無症狀念珠菌尿（candiduria）不需治療。具症狀、感染證據、嗜中性球低下、低體重新生兒、將接受泌尿操作或腎移植者，給予 7 至 14 天治療，首選 fluconazole 200 mg 每日（亦可用 amphotericin B deoxycholate）；移除導管與支架以防復發。其他藥物（flucytosine 除外）尿中濃度不足，不宜為一線。

結果評估與預防#

侵襲性念珠菌病的結果取決於及時給予對應菌種的適當劑量藥物，以及早期感染源控制（移除受感染導管）。

• 預防方面：fluconazole（400 mg/day）可降低長期（> 2 週）嗜中性球低下者的侵襲性念珠菌病頻率與罹病；主要限制是缺乏黴絲菌涵蓋。itraconazole、voriconazole、posaconazole 與 micafungin 對造血幹細胞移植受者有預防益處。
• 非嗜中性球低下病人的預防仍具爭議；多位專家主張以先制治療（依生物標記）或經驗性治療取代例行預防。

隱球菌病#

流行病學與臨床表現#

新型隱球菌（C. neoformans）為具莢膜的酵母菌，可感染正常宿主，但歷來與免疫低下者的嚴重感染相關。

• 依血清型分兩變種：var. neoformans（與免疫低下者感染相關，與鴿糞等鳥類排泄物相關，全球分布）與 var. gattii（與健康宿主感染相關，分布於有尤加利樹的熱帶亞熱帶）。
• 在高愛滋盛行的開發中地區仍為重要病原，也見於移植與癌症病人。

主要經吸入乾燥酵母顆粒而感染，達肺泡後形成抗吞噬的多醣莢膜。原發肺部感染常輕微或無症狀；免疫低下者可呈瀰漫雙側間質性病變類似肺囊蟲肺炎（PCP），並播散至 CNS（軟腦膜）。

• 隱球菌腦膜炎在 AIDS 與非 AIDS 病人表現不同：非 AIDS 者較隱匿，AIDS 者多較晚期就診且呈嚴重腦膜腦炎。常見症狀為發燒、頭痛、腦膜刺激、畏光、意識改變與癲癇。腰椎穿刺常見開口壓上升。

實驗室診斷#

• 由血液、腦脊髓液（cerebrospinal fluid, CSF）或相關體液/組織培養確診；CSF 可用印度墨汁染色直接觀察。
• 最常以血清或 CSF 的隱球菌抗原偵測診斷，敏感度與特異性 > 95%，與真菌負荷相關。血清抗原 > 1:4 強烈提示感染，≥ 1:8 提示活動性疾病。

治療#

隱球菌腦膜炎若不治療致命，所有確診者皆應接受抗黴菌治療。echinocandins 對隱球菌無活性。

• 單獨肺部隱球菌病：fluconazole 為首選（6 mg/kg/day IV 或口服 6 至 12 個月）。
• 嚴重肺部感染與腦膜炎：標準方案為誘導期 2 週以 amphotericin B（0.7–1 mg/kg/day）併 flucytosine（100 mg/kg/day），續以鞏固期 fluconazole（400 mg/day）8 至 10 週。amphotericin B 併 flucytosine 較單用 amphotericin B 或 amphotericin B 併 fluconazole 能更快清除 CSF 中酵母菌並改善存活。flucytosine 需 TDM 以安全使用。
• 預後不佳的治療前指標：潛在疾病或免疫功能進行性惡化、就診時意識異常、腰椎穿刺開口壓增高（> 260 mm H2O）、CSF 抗原效價高（AIDS 病人 > 1:2048）。

預防#

• fluconazole（200 mg/day）作為持續免疫功能異常者的終生維持治療，以預防復發。AIDS 病人若有效抗反轉錄病毒治療達持續免疫反應（CD4+ > 100 cells/μL 且病毒量極低/測不到）並已治療至少 12 個月，可安全停藥。
• 啟動高效能抗反轉錄病毒治療（highly active antiretroviral therapy, HAART）可能引發免疫重建發炎症候群（immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS），可用抗黴菌治療併非類固醇消炎藥或 prednisone 處理。

侵襲性麴菌病#

流行病學#

侵襲性黴絲菌（invasive molds）多由麴菌引起，偶由 Fusarium 或 Mucorales 所致，常見於密集癌症化療、血液惡性腫瘤與移植後長期免疫抑制的病人。四種主要致病麴菌為 Aspergillus fumigatus（最多）、A. flavus、A. terreus、A. niger。鑑定至菌種仍重要，因 A. terreus 與 A. flavus 對 amphotericin B 的 MIC 較高（抗藥）。早期準確診斷可降低 30% 至 50% 死亡率。

臨床表現與診斷#

最常經呼吸道感染：分生孢子被吸入達肺泡，逃過吞噬者萌發為菌絲，侵犯血管或鄰接組織與骨（鼻竇），造成出血/梗塞與凝固性壞死，並可經血流播散至腦等遠端器官。長期嗜中性球低下或 T 細胞免疫受抑者無法控制，若無早期診斷與治療幾乎一致致命。

• 症狀常隱微：發燒常見但非特異，可伴胸膜性胸痛、咳嗽、咯血；播散至腦可見癲癇、偏癱、昏迷；播散性疾病可見中央壞死潰瘍的皮膚斑塊。
• 影像：胸部 X 光無法偵測早期病變。高解析 CT 的結節病灶伴「暈圈徵（halo sign）」常是嚴重免疫低下者侵襲性肺麴菌病的首個跡象；嗜中性球恢復後病灶空洞化形成「氣月徵（air-crescent sign）」，提示感染消退。fluconazole 治療下出現進行性鼻竇或肺部疾病者，應視為可能的黴絲菌感染並至少針對麴菌治療。

• 確診需組織病理見菌絲侵犯，但取樣常因血小板低下而不可行；組織病理無法區分麴菌與其他血管侵襲性有隔黴絲菌（如 Fusarium）。呼吸道培養敏感度低但在嚴重免疫低下者陽性預測值較高，陰性不能排除，陰性培養亦絕不可作為停藥的唯一依據。
• 非培養方法：多數中心用 ELISA 偵測麴菌細胞壁的半乳甘露聚醣（galactomannan），嗜中性球低下血液惡性腫瘤者敏感度與特異性近 90%；可受 piperacillin-tazobactam、飲食等影響。半乳甘露聚醣上升預示突破感染，下降為早期治療反應指標，但常不因其轉陰而停藥。血清 β-glucan 為互補方法。

治療#

• voriconazole 或 isavuconazole 為侵襲性麴菌病的一線治療。voriconazole 可口服，但疑似麴菌病者應先 IV 起始。isavuconazole 為前驅藥，臨床反應率與 voriconazole 相當但肝、皮膚與視覺不良反應顯著較少，並對毛黴菌病有效。
• 不耐受 triazole、有持續肝毒性，或近期接受過 voriconazole/posaconazole 預防者，可初始用脂質型 amphotericin B（因對 Mucorales 涵蓋較佳而優於 echinocandin）。
• echinocandins 因單藥反應率較差，一般不作一線單藥治療。穩定且診斷釐清後可轉回 IV 或口服 triazole 完成療程。
• 合併治療（triazole 併 echinocandin）在以半乳甘露聚醣診斷者可能改善存活；多數臨床人員保留給廣泛疾病或疑似突破感染者。

預防與結果評估#

• 對基線 IA 風險接近或超過 10% 的族群（急性骨髓性白血病緩解誘導化療、合併移植物對抗宿主病的異體造血幹細胞移植）建議初級預防。posaconazole 可降低麴菌相關死亡與黴絲菌感染。
• 黴絲菌對抗黴菌治療反應緩慢，難單以臨床徵象判斷。退燒與 CT 病灶清除為反應指標。voriconazole 下出現突破感染者，應仔細評估其他黴絲菌（如毛黴菌病，對 voriconazole 不敏感）。多數情況下抗黴菌治療可持續至免疫抑制緩解。