結核病（tuberculosis, TB）由結核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis）引起，仍是全球主要的感染性死因之一。2015 年全球新增約 1040 萬例、約 140 萬人死亡，而多數死亡若能及時診斷與正確治療皆可預防。本章說明 TB 的流行病學與危險因子、病理生理、診斷工具，以及核心的標準四藥療程與抗藥性（drug resistance）處置。

流行病學與病因#

TB 由 M. tuberculosis 引起，為桿狀、好氧的抗酸桿菌（acid-fast bacilli, AFB）。其細胞壁富含分枝菌酸（mycolic acid）等脂質，呈蠟質且近乎不可滲透，使其不易被傳統抗生素攻擊，亦不易被革蘭氏染色或酸性酒精脫色。

  • 全球約三分之一人口受感染，多數病例集中於東南亞與非洲。美國約有 1300 萬人帶有潛伏結核感染（latent TB infection, LTBI），即純化蛋白衍生物（purified protein derivative, PPD）皮膚試驗陽性但無症狀。
  • 一旦受感染，終生發展為活動性 TB 的風險約 10%，其中半數發生於感染後最初 2 年。

危險因子#

  • 感染風險：與活動性肺結核病人密切接觸者最易受感染；移民來源地、擁擠居住環境與大都會皆增加風險。

  • 疾病進展風險：幼兒、年長者與免疫低下者風險較高。

    人類免疫缺乏病毒（human immunodeficiency virus, HIV）是發展為活動性 TB 最重要的危險因子。HIV 感染者因免疫缺損無法侷限初始感染，發展為活動性 TB 的機率約為一般宿主的 100 倍。

病理生理#

M. tuberculosis 經咳嗽、噴嚏等產生飛沫核（droplet nuclei）在人與人之間傳播。是否進展為臨床疾病取決於吸入菌量、菌株毒力與宿主細胞媒介免疫反應三因素。

  • 原發感染：吸入飛沫核後，若肺泡巨噬細胞未能殺菌，M. tuberculosis 經血行散播全身，最常侵犯肺尖後段。T 淋巴球於 3 至 4 週內活化，分泌干擾素-γ（interferon-γ, IFN-γ）等細胞激素，促使巨噬細胞包圍病灶形成肉芽腫（granuloma），控制感染。約 95% 免疫健全者進入潛伏期；約 5% 發生進行性原發疾病，尤以幼兒、年長者與免疫低下者為然。
  • 再活化疾病：約 10% 受感染者發生再活化 TB，半數於感染後最初 2 年內。乾酪性肉芽腫液化形成肺空洞，提供通往氣道的門戶並增強人傳人，空洞液菌量可高達每毫升 10⁸ 個。
  • 肺外與粟粒型 TB：乾酪性肉芽腫可散播至各處，免疫低下者症狀常被掩蓋而延誤診斷。粟粒型 TB（miliary TB）為廣泛瀰漫型，好發於兒童與免疫低下者，可迅速致命，須立即治療。

臨床表現與診斷#

發燒、夜間盜汗、體重減輕、疲倦與有痰咳嗽是 TB 的典型症狀。進行性肺疾可在 X 光見到空洞病灶。理學檢查不具特異性，HIV 共病者表現常不典型，可僅見肺外 TB。

診斷檢查#

  • 抹片與培養：痰液抹片鏡檢偵測 AFB 最快速，但敏感度僅約 40%，故培養為現行黃金標準（但因菌倍增時間長而較慢）。應採集三份痰液檢體以提高陽性率。核酸增幅試驗（PCR）可快速偵測 M. tuberculosis；Cepheid MTB/RIF 檢測可同時偵測 rifampin 抗藥性。

  • 皮膚試驗：以 PPD 經 Mantoux 法皮內注射，48 至 72 小時後判讀硬結直徑。陽性判讀標準依風險族群分為 ≥ 5 mm（HIV 感染者、近期接觸者、器官移植或免疫抑制者）、≥ 10 mm（近期高盛行區移民、注射藥癮者、特定高風險族群與機構住民、5 歲以下兒童）、≥ 15 mm（無危險因子者）。

  • 干擾素-γ 釋放試驗（interferon-γ release assays, IGRAs）：如 QuantiFERON-TB Gold In-Tube 與 T-SPOT.TB，量測血液對 TB 抗原釋放的 IFN-γ，不受卡介苗（Bacille Calmette-Guérin, BCG）影響、無增強現象（booster effect），結果可於 24 小時內取得。

    IGRAs 與 PPD 皆不可用於確診或排除活動性 TB 疾病。

治療#

一般原則#

治療核心為使用抗 M. tuberculosis 藥物。單藥治療僅可用於 LTBI；一旦出現活動性疾病，自治療起始即須同時使用三至四種藥物以防止抗藥性產生。所有病人皆應對初始分離株進行藥物敏感性試驗。直接觀察治療（directly observed treatment, DOT）由醫護人員親眼監督病人服藥，是確保順從性且具成本效益的方式。

治療潛伏結核感染（LTBI）#

  • isoniazid 300 mg 每日（5 至 10 mg/kg）單藥 9 個月為標準，可將終生活動性 TB 風險由約 10% 降至約 1%；6 個月療程為可接受替代。併用 pyridoxine（25 至 50 mg/日）可降低周邊神經病變風險。
  • 懷疑 isoniazid 抗藥或無法耐受者，可用 rifampin 600 mg 每日 4 個月（高藥物交互作用風險者以 rifabutin 替代）。
  • isoniazid 900 mg 加 rifapentine 900 mg 每週一次以 DOT 給予 3 個月，效力等同每日 isoniazid 9 個月。

治療活動性疾病#

活動性 TB 須合併化學治療，一般起始四藥，其中 isoniazid 與 rifampin 為防止抗藥性的最佳藥物，務必納入。

  • 標準療程：isoniazid、rifampin、pyrazinamide、ethambutol 治療 2 個月（起始期），續以 isoniazid 加 rifampin 治療 4 個月（持續期），共 6 個月。
  • 對失敗或復發風險較高者（初始 X 光有空洞病灶、2 個月時培養仍陽性、未含 pyrazinamide 起始者），建議延長 isoniazid 加 rifampin 至 9 個月。理想上應於培養轉陰後至少再持續治療 6 個月。
  • 偏好每日給藥；間歇給藥僅考慮用於低復發風險且 HIV 陰性者，且必須採 DOT。

多重抗藥性 TB（MDR-TB）#

MDR-TB 指 M. tuberculosis 對至少 isoniazid 與 rifampin 皆抗藥。

對失敗中的療程切勿僅加入單一藥物，否則將促成進一步抗藥性。需加入兩種以上對病人分離株具活性且先前未使用過的藥物。

MDR-TB 病人失敗風險高，應由具經驗的專家或中心治療。有效治療須使用病人分離株敏感的四至六種藥物（含二線藥物）達 18 至 24 個月。2012 年 bedaquiline 經核准用於 MDR-TB，但具 QTc 延長的黑框警示，須監測心電圖與血中電解質。

特殊族群#

  • 肺外 TB：治療與肺結核相同；TB 腦膜炎與心包炎建議加用皮質類固醇，中樞神經系統（CNS）TB 通常治療 12 個月，TB 骨髓炎約 9 個月。
  • 孕婦：標準為 isoniazid、rifampin、ethambutol 治療 9 個月。
  • HIV 共病：可採 6 個月療程（前 2 個月四藥），rifabutin 用於減少與蛋白酶抑制劑及部分非核苷反轉錄酶抑制劑的交互作用。建議整合型抗反轉錄病毒治療（antiretroviral therapy, ART），不建議用高度間歇療程。
  • 腎衰竭：isoniazid 與 rifampin 通常不需調整；pyrazinamide 與 ethambutol 多減為每週三次以避免蓄積；藥物應於血液透析後給予。
  • 肝衰竭：isoniazid、rifampin、pyrazinamide、ethionamide、p-aminosalicylic acid 經肝清除且可致肝毒性，須密切監測，血中濃度監測常為最準確的給藥方式。

治療性藥物監測#

治療性藥物監測（therapeutic drug monitoring, TDM）以血中藥物濃度優化治療，適用於 DOT 中無臨床改善者、AIDS、糖尿病及腸胃疾病導致吸收不良者、肝腎疾病者及 MDR-TB 與 TB-HIV 共病者。

監測與成效評估#

治療目標包括防止散播（呼吸道隔離）、追蹤接觸者（接觸者調查）並使病人恢復健康；前兩者由衛生主管機關執行，臨床人員須確認新病例皆已通報。

  • 每 1 至 2 週送痰液 AFB 抹片直至連續兩次陰性，作為早期療效證據；維持期每月送培養直至連續兩次陰性（通常 2 至 3 個月）。若 2 個月後培養仍陽性，重做敏感性試驗並檢查血中藥物濃度。
  • 病人不順從是 TB 治療最嚴重的問題，故應採用 DOT。
  • 起始時及之後定期檢查血液生化（BUN、肌酸酐、AST、ALT）與含血小板的全血球計數。當轉胺酶超過正常上限 5 倍、或總膽紅素超過 3 mg/dL、或伴隨噁心嘔吐黃疸且酵素升高超過 3 倍時，應懷疑肝毒性並停用相關藥物，再序貫重新引入以辨識致病藥物。
  • ethambutol 須定期測視力與色覺辨別；接受胺基糖苷類（streptomycin、amikacin、kanamycin、capreomycin）者須監測腎功能與聽力／前庭功能。
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