正常止血（hemostasis）需要凝血因子（coagulation factors）與血小板（platelets）共同協調運作。任一環節缺陷都可能造成出血傾向。本章涵蓋血友病（hemophilia）、von Willebrand 病（von Willebrand disease, vWD）、其他凝血因子缺乏、免疫性血小板低下症（immune thrombocytopenia, ITP）與血栓性微血管病變（thrombotic microangiopathies, TMA）。

Figure 67–1：凝血的瀑布模型

血友病#

流行病學與分類#

血友病為 X 染色體性聯遺傳，主要影響男性。

  • 血友病 A（hemophilia A）：第八凝血因子（factor VIII）缺乏。
  • 血友病 B（hemophilia B）：第九凝血因子（factor IX）缺乏。

兩型臨床表現無法區分，皆依因子活性分為重度（< 1%）、中度（1%–5%）、輕度（> 5%）。隨著有效治療進展，病人平均壽命已接近一般人口（約 63 至 75 歲）。

臨床表現與診斷#

  • 關節腔出血（hemarthrosis）為血友病的標誌，好發於膝、肘、踝關節，反覆未妥善處理會導致血友病性關節病變（hemophilic arthropathy）與慢性疼痛。
  • 其他表現：瘀斑、肌肉出血、口腔與泌尿生殖道出血、消化道出血、顱內出血、手術時過度出血。
  • 實驗室檢查：凝血酶原時間（prothrombin time, PT）正常、血小板正常、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time, aPTT）延長；血友病 A 為 factor VIII 低下、血友病 B 為 factor IX 低下。

治療目標#

  • 短期目標：減少每年出血次數與出血頻率、使凝血因子濃度正常化或改善。
  • 長期目標：維持關節功能、使骨科與放射學關節評分正常化、維持生活品質。

治療#

因子補充與預防

靜脈注射重組型（recombinant）或血漿衍生（plasma-derived）凝血因子製劑以治療或預防出血，是血友病治療的核心。初級預防（primary prophylaxis）指在尚未出現關節病變、且 3 歲前即開始規律給予因子製劑，建議用於重度因子缺乏者，可有效預防出血及相關併發症。

  • 血友病 A — DDAVP：1-desamino-8-D-arginine vasopressin（desmopressin acetate，DDAVP）為血管加壓素類似物，可促進內皮儲存的 von Willebrand factor（vWF）與 factor VIII 釋放。建議劑量 0.3 mcg/kg 靜脈輸注或皮下注射，或濃縮鼻噴劑 150–300 mcg。適用於輕度血友病 A 的輕微出血，不可用於嚴重危及生命的出血，因反應延遲且 factor VIII 上升幅度可能不足。需限制飲水以防低血鈉（hyponatremia），2 歲以下不建議使用。

  • 抗纖維蛋白溶解治療：aminocaproic acid 與 tranexamic acid 抑制纖溶酶活性、穩定血塊，多作為牙科處置或經血過多的輔助治療，須與適當因子製劑併用。

  • factor VIII 補充：依出血嚴重度與位置決定矯正目標與療程。輕微出血目標為正常活性的 25%–30%，嚴重或危及生命出血需 > 80%。每 1 unit/kg factor VIII 約使活性上升 2%。劑量計算：

    factor VIII 劑量（units）= 體重（kg）×（欲提升的百分比）× 0.5

    factor VIII 半衰期約 9 至 10 小時，每半衰期（每 8–12 小時）給予初始劑量的一半以維持目標濃度。長時間治療可採連續輸注以避免危險的低谷濃度。

  • 血友病 B — factor IX 補充：因 factor IX 分子較小、分布於血管內外，每 1 unit/kg 僅使活性上升約 1%。劑量計算需乘以校正因子 F（血漿衍生產品 F = 1；Benefix 成人 F = 1.4、兒童 1.2）。半衰期約 16 至 17 小時，每 18 至 24 小時給藥。較舊的凝血酶原複合物濃縮劑（prothrombin complex concentrates, PCCs）因含其他維生素 K 依賴蛋白具血栓風險，並非首選。

factor IX 劑量（units）= 體重（kg）×（欲提升的百分比）× F

因子抑制物的處置

約 30% 的血友病 A 與 5% 的血友病 B 病人會對補充治療產生中和性抗體（抑制物）。抑制物效價以 Bethesda 單位（BU）量測以指導治療。

Figure 67–2：血友病 A 合併第八因子抗體的處置流程

  • 低效價（< 5 BU）：可加大 factor VIII 劑量控制急性出血。
  • 高效價：使用繞道製劑（bypassing agents），包括 PCCs、活化型 PCC（aPCC，FEIBA）與重組型 factor VIIa（rFVIIa）。rFVIIa 僅在組織損傷部位產生凝血酶，全身性血栓事件較 PCC 少。recombinant porcine factor VIII（Obizur）為第三線。
  • 免疫耐受誘導（immune tolerance induction）可消除抑制物，對血友病 A 有效率約 70%、血友病 B 約 30%。

疼痛處置

acetaminophen 與 opioid 分別用於輕中度與重度疼痛。應避免 NSAID 與 aspirin，因其與血小板結合而增加出血風險；COX-2 抑制劑可謹慎使用。

von Willebrand 病（vWD）#

流行病學與病理生理#

vWD 是最常見的遺傳性出血疾病，盛行率約 0.6%–1.3%，多為體染色體顯性遺傳，男女比例相當。vWF 為大型多聚體醣蛋白，在止血中協助血小板黏附受損血管壁，並攜帶與穩定血漿中的 factor VIII。

vWD 依缺陷分型：

  • 第 1 型：vWF 與 factor VIII 部分量性缺乏（佔 70%–80%），體染色體顯性。
  • 第 2 型：vWF 質性異常（2A、2B、2M、2N 亞型）。
  • 第 3 型：vWF 嚴重量性缺乏，體染色體隱性，罕見。

臨床表現包括瘀青、黏膜皮膚出血、鼻出血、口腔出血、經血過多、消化道出血與術後出血；輕症者可能至成年仍無症狀。

治療#

vWD 出血傾向通常較血友病少且輕，多不需慢性預防。目標為視需要止住自發性出血、預防手術與產後出血。兩大全身性治療為刺激內生性 vWF 釋放的 DDAVP，或補充含 vWF 的製劑。

Figure 67–3：von Willebrand 病的治療指引

  • DDAVP：第 1 型且功能正常 vWF 者的首選，劑量同血友病 A。可使 vWF 與 factor VIII 升高 2 至 5 倍，效果優於血友病。對分泌異常 vWF 的 2A 型通常無效；2B 型可能增加血小板低下風險。第 3 型缺乏可釋放的 vWF，對 DDAVP 無反應。
  • 抗纖溶治療：aminocaproic acid 與 tranexamic acid 用於鼻出血與經血過多。
  • 補充治療：對 DDAVP 無反應的第 1 型、第 2 及 3 型、與大手術病人，給予含 vWF 的中至高純度病毒去活化 factor VIII 濃縮劑。超高純度（單株）與重組型 factor VIII 不含 vWF，不應用於 vWD。

其他凝血因子缺乏#

隱性遺傳凝血障礙（recessively inherited coagulation disorders, RICDs）指 factor II、V、VII、X 至 XIII 等相對罕見的缺乏，造成因子產量減少或功能異常。出血嚴重度與因子血中濃度相關性不佳。

  • 非藥物治療：主要為單一捐贈者的新鮮冷凍血漿（fresh-frozen plasma, FFP），含所有凝血因子；缺點為容量過載、感染與抑制物風險。licensed for 血友病 B 的 PCCs 含維生素 K 依賴因子，亦可用於 RICD。
  • 藥物治療：較輕的出血可單用抗纖溶胺基酸或合併因子補充，tranexamic acid 與 aminocaproic acid 可靜脈或口服給予，腎功能不全須調整劑量。

免疫性血小板低下症（ITP）#

流行病學與病理生理#

ITP 是後天血小板低下最常見原因之一，為免疫媒介的血小板破壞導致血小板壽命縮短。

  • 兒童型：急性發作，常隨感染後出現，男女相當，4 至 6 週多自行緩解。
  • 成人型：多為慢性（> 6 個月），女性為男性的 2 至 3 倍。

原發性 ITP 由自體免疫 IgG 抗體攻擊血小板表面醣蛋白；續發性 ITP 源於自體免疫疾病或感染（HIV、HCV、Helicobacter pylori）。

臨床表現為瘀點（petechiae）、紫斑（purpura）、瘀斑、黏膜出血、鼻出血、牙齦出血、血尿、經血過多，少見顱內出血。診斷依據血小板 < 100 × 10³/mm³、其餘血球與周邊抹片正常，並排除其他病因。

治療#

治療由是否出血及血小板數決定。在兒童多會自行緩解，部分情況無需治療。

  • 成人主要目標：維持血小板 > 30 × 10³/mm³，低於此值出血風險增加。
  • 第一線：prednisone（1 mg/kg/day）或高劑量 dexamethasone；皮質類固醇禁忌時用 anti-D immune globulin 或 IVIg。
  • IVIg：阻礙 IgG 包覆的血小板被清除，約 80% 成人有反應但通常不持久，用於需快速提升血小板的情況。
  • anti-Rh(D)：僅用於未切脾的 Rh(D) 陽性病人，療效近似 IVIg 且較便宜。
  • 第二線：脾切除（splenectomy）、rituximab（375 mg/m² 每週一次共四劑）、血小板生成素受體促效劑 eltrombopag 與 romiplostim（TPO mimetics）。
  • 免疫抑制劑：azathioprine、cyclophosphamide 等保留給難治型。

eltrombopag 帶有肝毒性的黑框警示，需定期監測肝酵素；TPO mimetics 罕見但嚴重的風險包括骨髓變化、停藥後血小板低下惡化與血栓事件。

脾切除前 2 週應接種 Haemophilus influenzae b 型、肺炎鏈球菌與腦膜炎雙球菌疫苗，因主要併發症為細菌性敗血症。

血栓性微血管病變（TMA）#

概述#

TMA 包含多種病理機轉不同的疾病，典型表現為微血管病性溶血性貧血（microangiopathic hemolytic anemia）合併血小板低下，因小血管內皮缺陷致微血管血栓。原發性 TMA 包括血栓性血小板低下性紫斑（thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP）、志賀毒素媒介溶血尿毒症候群、藥物誘發型、補體媒介型等。

實驗室特徵：ADAMTS13 活性下降（TTP）、血色素與血小板下降、周邊抹片見裂紅細胞（schistocytes）、haptoglobin 下降、LDH 與間接膽紅素上升、PT 與 aPTT 正常。

血栓性血小板低下性紫斑（TTP）#

TTP 因切割 vWF 的金屬蛋白酶 ADAMTS13 活性遺傳性缺乏或產生自體抑制物，使超大型 vWF 多聚體（ULvWF）累積，造成不當的血小板聚集與消耗。TTP 罕見造成腎臟異常，可與其他 TMA 區別。治療目標為預防末期器官損傷。

  • 非藥物治療：後天型 TTP 採緊急血漿置換（plasma exchange, PEX）移除 ADAMTS13 抑制物並補充酵素，每日進行直到神經症狀緩解、LDH 與血小板維持正常數天。遺傳型則輸注含 ADAMTS13 的血漿。
  • 藥物治療：glucocorticoids（如 methylprednisolone 或 prednisone）合併 PEX 提供免疫抑制；難治型可用 cyclosporine、rituximab。

補體媒介型 TMA#

源於補體替代路徑相關因子的基因突變，常由感染觸發，未受控的補體活化形成膜攻擊複合體造成內皮損傷、TMA 與腎衰竭。

  • 支持治療：輸血、維持體液平衡、透析；肝腎移植可治癒但併發症顯著。
  • 藥物治療：eculizumab 為人源化單株抗體，結合補體 C5 以阻止膜攻擊複合體形成，最好在發病 48 小時內開始。

eculizumab 會增加嚴重感染（含腦膜炎雙球菌）的風險，使用前應確認疫苗接種為最新狀態。

監測與結果評估#

  • 血友病與 vWD：監測出血次數與類型、關節功能與影像評估、補充治療療效與抑制物的產生，並依標準接種疫苗。
  • ITP：依臨床監測血小板數，成人維持 ≥ 30 × 10³/mm³，並監測出血徵象與藥物不良反應。
  • TMA：當血小板維持 > 150 × 10³/mm³ 達 2 天可停止 PEX，glucocorticoids 可再續用 1 至 2 週；長期定期追蹤 CBC 與 LDH 以篩檢復發。
Backward Anemia Sickle Cell Disease Forward