Rheumatoid Arthritis

類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis, RA）是一種慢性、全身性的自體免疫發炎疾病，主要侵犯關節滑膜，造成疼痛、腫脹與進行性關節破壞。本章亦涵蓋幼年型特發性關節炎（juvenile idiopathic arthritis, JIA）。

病理生理#

T 淋巴球活化後啟動發炎瀑布：刺激巨噬細胞與單核球釋放發炎細胞激素、活化蝕骨細胞、釋放降解結締組織的基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases），並刺激 B 淋巴球產生抗體。

細胞激素：滑膜內促發炎與抗發炎細胞激素失衡導致發炎與關節破壞。促發炎細胞激素含 interleukin 1（IL-1）、腫瘤壞死因子 α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）、IL-6、IL-17；抗發炎者（IL-4、IL-10、IL-1 受體拮抗劑）濃度不足以抵消。
B 淋巴球：除作為抗原呈現細胞外，亦產生促發炎細胞激素與抗體。重要抗體為類風濕因子（rheumatoid factor, RF）與抗瓜胺酸蛋白抗體（anticitrullinated protein antibodies, ACPA）；高量 ACPA 提示疾病侵襲性強、預後較差。
激酶（kinases）：如 Janus 相關激酶（JAK），活化後導致細胞活化與增生，為治療標靶。

RA 相關共病#

RA 縮短平均壽命但鮮少直接致死，特定共病造成過早死亡：

心血管疾病：超過半數 RA 死亡與心血管相關，全身性發炎（如 C 反應蛋白升高）使其風險近似糖尿病，應積極處理發炎與傳統危險因子。
感染：因疾病本身與長期糖皮質素使用，感染風險升高。
惡性腫瘤：癌症為第二大死因，淋巴增生性惡性腫瘤、黑色素瘤與肺癌風險增加。
骨質疏鬆：發炎細胞激素刺激蝕骨細胞、抑制成骨細胞，藥物亦致骨流失，應以 DXA 評估骨密度。

臨床表現與診斷#

約 60% 病人於數週至數月漸進出現症狀。

症狀：非特異全身症狀（疲倦、無力、厭食、瀰漫性肌肉骨骼痛）；患處關節疼痛與長時間（常達 60 分鐘以上）晨間僵硬。
徵象：常侵犯掌指（MCP）、近端指間（PIP）、蹠趾（MTP）與腕關節，多為對稱性，可見天鵝頸或鈕扣指畸形，伴關節壓痛、發熱、腫脹與紅。可有關節外表現（皮下結節、乾燥性角結膜炎、間質性肺纖維化、血管炎、周邊神經病變、貧血）。

實驗室：RF 陽性（高達 30% 陰性）、ESR 升高、CRP 升高、ACPA 陽性、輕度貧血與血小板增多。
影像：關節 X 光建立基準並評估破壞；MRI 可較早偵測糜爛但非診斷必需。

RA 與骨關節炎差異顯著（RA 發作快、對稱、有全身性發炎、晨僵長），早期診斷至關重要。ACR/EULAR 2010 分類標準依關節侵犯、血清學（RF、ACPA）、急性期反應物（CRP、ESR）與症狀期程計分，總分 6 分以上指明確 RA。不良長期預後的重要特徵為高疾病活性、自體抗體陽性與早期影像骨糜爛。疾病活性常以 DAS-28 評估（3.2 以下低、3.2 至 5.1 中、5.1 以上高、小於 2.6 為緩解）。

JIA 診斷標準為發病小於 16 歲、一個以上關節炎達 6 週以上、排除其他關節炎，分為全身型、多關節型與少關節型。

治療#

治療目標#

減少或消除疼痛、儘快將疾病活性降至最低（理想為緩解）、保護關節結構與功能、控制全身併發症、改善生活品質。JIA 另須維持正常生長發育與活動。

一般治療原則#

關節破壞隨時間累積，須早期診斷與積極治療（一種或多種疾病修飾抗風濕藥 disease-modifying antirheumatic drugs, DMARDs 達有效劑量）。DMARDs 是 RA 治療的基石，可預防或減少關節破壞，分為傳統非生物性 DMARDs、生物性 DMARDs 與 JAK 抑制劑。methotrexate 單用或併用為初始首選。治療依疾病活性與期程（早期小於 6 個月對比已建立）採用 ACR 2015 建議的逐步策略。

應避免合併使用生物性 DMARDs，亦不可生物性 DMARD 與 JAK 抑制劑併用，因過度免疫抑制導致感染風險增加，且無證據顯示合併生物製劑的益處大於風險。

非藥物治療#

所有病人皆應接受衛教。職能與物理治療有助保留關節功能、擴大活動範圍並強化肌肉；關節畸形者可用輔具；重度且廣泛關節糜爛者可能需手術置換或重建關節。

藥物治療#

橋接治療／症狀緩解#

立即啟動疾病修飾治療為標準，但起效需數週至數月，可短期使用以下藥物橋接：

NSAIDs：提供止痛與抗發炎，但不防止關節破壞或改變疾病。選擇須考量心血管風險、腸胃不良反應風險等。
糖皮質素：低劑量（相當 prednisone 每日 10 mg 以下）可有效抑制發炎並防止疾病進展，橋接建議用 3 個月以內。每日逾 2.5 mg prednisone 者顯著不良反應風險增加（尤其骨流失導致骨質疏鬆）。關節腔內注射可用於少數關節的快速控制。

非生物性 DMARDs#

methotrexate：RA 首選非生物性 DMARD，抑制 dihydrofolate reductase 並抑制部分細胞激素。每週一次（非每日）給藥，自低劑量遞增至症狀改善或最大 20 mg/週。常規併用 folic acid 以減少口腔炎、腹瀉、噁心、脫髮、骨髓抑制與肝功能異常。

須向病人與醫療人員強調 methotrexate 為每週一次給藥，避免誤為每日服用而導致嚴重骨髓抑制（感染、出血）等重大併發症。

hydroxychloroquine 與 sulfasalazine：機轉未明、耐受性尚佳，起效慢，須以治療劑量給予至少 6 個月才能判定失敗。對 methotrexate 反應不足者可加用其一。hydroxychloroquine 無腎、肝或骨髓抑制，適合對其他 DMARD 有禁忌者，但需每 5 年眼科視網膜檢查。sulfasalazine 應低劑量起始緩慢調升以減少噁心；磺胺過敏者禁用。
leflunomide：抑制 dihydroorotate dehydrogenase，療效近似中劑量 methotrexate 或 sulfasalazine。半衰期長故以負荷劑量起始後維持；與 methotrexate 併用增加肝毒性風險。需快速停藥（毒性或懷孕）時可用 cholestyramine 加速排除。

生物性 DMARDs 與生物相似藥#

用於非生物性 DMARD 單用或併用試驗失敗者，亦可加在 methotrexate 上、取代無效藥物，或依指引作為初始治療。生物相似藥（biosimilars）與參考生物製劑高度相似但非完全相同，除非滿足額外要求否則不視為可互換。

TNF 拮抗劑：etanercept、adalimumab、infliximab、golimumab、certolizumab。etanercept 為重組可溶性 TNF 受體；adalimumab 與 golimumab 為單株抗體；infliximab 為嵌合單株抗體，須併用 methotrexate 並注意輸注反應。
IL-1 拮抗劑：anakinra（重組 IL-1 受體拮抗劑），用於非生物性 DMARD 失敗的成人；canakinumab 用於全身型 JIA。
共刺激調節劑：abatacept 干擾 T 細胞訊號、阻斷 T 細胞活化導致無反應。
抗 CD20 單株抗體：rituximab 造成 B 淋巴球清除，用於對一種以上 TNF 拮抗劑反應不足的中重度 RA（RF 陽性者反應較佳）。具致命輸注反應、嚴重黏膜皮膚反應、B 型肝炎再活化與進行性多灶性白質腦病的黑框警示。
IL-6 拮抗劑：tocilizumab（抗 IL-6 受體單株抗體）核准用於中重度 RA 與 JIA；sarilumab 用於對一種以上 DMARD 反應不足或不耐受者。

JAK 抑制劑#

tofacitinib 選擇性抑制 Janus 激酶（對 JAK3 親和力最高），用於中重度 RA 單用或併用非生物性 DMARD。優點為口服（小分子合成藥）。不可與生物性 DMARD 併用（免疫抑制與感染風險增加）。baricitinib 為 JAK 1、2 抑制劑。

選擇疾病修飾治療與感染風險#

選藥依醫師對安全與療效監測的熟悉度、疾病活性、不良預後因子、給藥途徑與頻率、自我注射能力、費用與保險而定。雖偏好單藥，達低疾病活性或緩解可能需併用。

生物性 DMARD 的感染風險須納入選擇與監測考量。尤其 TNF 拮抗劑用於曾暴露結核者，因 TNF 對包圍結核的肉芽腫形成重要，抑制後潛伏結核可能再活化。所有接受生物性 DMARD 者應篩檢結核與 B、C 型肝炎；活動性結核須完成全程治療後才可開始，潛伏感染至少抗結核治療 1 個月後可開始。急性嚴重感染期間不應開始並應暫停生物性 DMARD。

疫苗接種#

開始免疫抑制前應確認免疫接種狀態並補接種。死菌疫苗（肺炎鏈球菌、流感、B 型肝炎）、重組疫苗（HPV、重組帶狀疱疹 Shingrix）與減毒活疫苗應於治療前考慮。已使用生物性 DMARD 或 tofacitinib 者應避免活疫苗（如 Zostavax），以防瀰漫性水痘帶狀疱疹病毒疾病。

結果評估與監測#

依所用藥物監測療效與不良反應：

methotrexate、leflunomide：CBC、肌酸酐、肝功能（前 3 個月每 2 至 4 週、之後每 8 至 12 週），並監測感染徵象；避免飲酒；具生育潛能者避孕。
hydroxychloroquine：每 5 年特殊視網膜檢查。sulfasalazine：CBC、肝功能、肌酸酐並防曬。
生物性 DMARD 與 JAK 抑制劑：監測感染（尤其結核再活化）、注射或輸注反應。
以 DAS-28 等工具持續評估疾病活性，目標導向治療（treat to target）；達緩解可考慮逐步減量，但不應停用所有 RA 治療。