實體器官移植（solid organ transplantation, SOT）是末期器官衰竭的重要治療。Joseph Murray 於 1954 年在同卵雙胞胎間完成首例腎臟移植（因基因相同而無需免疫抑制）。2017 年美國移植數達 34,770 例，較 2012 年增加近 25%。本章聚焦免疫抑制劑類別與排斥／感染的監測。

流行病學與適應症#

  • 心臟：嚴重末期心衰竭首選治療，候選者多為紐約心臟學會（NYHA）第 III 或 IV 級、射出分率小於 20%。
  • 腎臟：末期腎病（ESRD）若體況許可皆應考慮移植；多為異位植入髂血管，原生腎通常保留。
  • 肝臟：可全器官或節段（活體左葉），因肝可再生。適應症含急性肝壞死、膽道閉鎖、膽汁滯留性肝硬化、代謝病與腫瘤。
  • 肺臟：單肺或雙肺，常見於囊狀纖維化、肺氣腫／慢性阻塞性肺病、特發性肺纖維化、原發性肺動脈高壓。
  • 胰臟與腸道：胰臟用於第 1、2 型糖尿病，可單獨或胰腎同步（SPK）；腸道用於短腸症候群與功能性腸道問題，常與肝移植合併。

病理生理#

移植後免疫反應的主要標靶為主要組織相容性複合體（major histocompatibility complex, MHC），人類稱人類白血球抗原（human leukocyte antigen, HLA）。

  • HLA 第 I 類：表現於所有有核細胞，由 CD8 ＋（細胞毒性 T 細胞）辨識。
  • HLA 第 II 類：僅表現於抗原呈現細胞（antigen-presenting cells, APCs），刺激 CD4 ＋（輔助 T 細胞）。
  • T 細胞活化需兩個訊號：訊號 1 為 T 細胞受體與 APC 呈現抗原的交互作用；訊號 2 為共刺激受體與配體交互作用。缺乏訊號 2 將誘發 T 細胞無反應（anergy）。活化後 T 細胞在白細胞介素 2（interleukin-2, IL-2）影響下進行株系擴增，引發抗供體反應與移植物破壞。

Figure 55–1：各類免疫抑制藥物的作用位置

排斥類型#

  • 超急性排斥：受體預存抗供體 HLA 抗體所致，移植後數分鐘發生，須立即移除器官。常規移植前交叉配對與 ABO 相容已大幅消除。
  • 急性排斥：細胞介導，多於移植後早期發生，由同種反應性 T 細胞媒介。各器官有特異徵象（如腎：肌酸酐上升、尿量減少；肝：肝功能異常；心：切片見單核細胞浸潤）。
  • 抗體介導排斥（antibody-mediated rejection, AMR）：產生移植物特異抗體，供體特異抗體（DSA）為強力預測因子。治療可考慮血漿置換、免疫球蛋白、rituximab、bortezomib 或 eculizumab。
  • 慢性排斥：緩慢進展使器官功能惡化，機轉不明，目前唯一有效治療為再移植。

治療#

治療目標#

藥物治療的核心是達成長期病人與移植物存活，同時避免重大藥物不良反應。免疫抑制分三階段：誘導治療（induction）、維持治療（maintenance）與排斥治療。方案多採用作用於免疫系統不同標靶的多種藥物併用，以降低毒性。

Figure 55–2：器官移植免疫抑制用藥的範例方案

誘導治療#

於術中起始、術後 1 至 10 天內結束，目的在急性排斥風險最高的早期提供高度免疫抑制，依免疫風險決定。分為清除型與非清除型：

  • basiliximab：嵌合單株抗體，IL-2 受體拮抗劑（非清除型），抑制 IL-2 介導淋巴球活化。20 mg 靜注於移植前 2 小時及術後第 2 至 4 天，不良反應與安慰劑相近、無已知藥物交互作用。
  • 兔抗胸腺細胞球蛋白（r-ATG, Thymoglobulin）：多株抗體（清除型），誘導 T 細胞清除並改變其活化。1.5 mg/kg/day 給予 3 至 7 天，多於術中起始首劑。不良反應常見發燒、寒顫、頭痛、白血球與血小板低下、感染（含 CMV）。
  • 馬抗胸腺細胞球蛋白（e-ATG, ATGAM）：批次變異大、療效較低，多數中心偏好 r-ATG。
  • alemtuzumab：抗 CD52 單株抗體，造成快速廣泛淋巴球清除；輸注前須以 acetaminophen 與 diphenhydramine 前置給藥。

抗淋巴球抗體（antilymphocyte antibodies, ALA：抗胸腺細胞抗體與 alemtuzumab）最有效，但顯著降低細胞介導免疫反應，增加伺機性感染與惡性腫瘤風險；細胞激素釋放症候群是 T 細胞清除藥常見併發症。

維持免疫抑制治療#

通常合併不同類別兩種以上藥物，多含一種鈣調磷酸酶抑制劑加輔助藥，加減皮質類固醇。共五大類：

  • 鈣調磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitors, CNI）：cyclosporine 與 tacrolimus，是現代免疫抑制的基石。與細胞質蛋白結合後抑制 calcineurin 磷酸酶，減少 IL-2 轉錄與合成，抑制 T 細胞活化。tacrolimus 因不良反應較佳為多數中心主要 CNI，與較低的移植物喪失與急性排斥率相關。皆需治療藥物濃度監測（cyclosporine C0 約 50 至 400 ng/mL；tacrolimus C0 約 5 至 15 ng/mL，依器官與時間個別化）。

CNI 主要缺點為腎毒性：急性腎毒性與高劑量相關且通常可逆，慢性毒性常不可逆。cyclosporine 較常致高血壓、高血脂、牙齦增生與多毛；tacrolimus 較常致高血糖、神經毒性（手抖、頭痛）與脫髮。

  • 抗增生藥（antiproliferatives）：屬輔助藥。azathioprine 為 6-mercaptopurine 前驅藥，抑制 DNA 複製；劑量限制性骨髓抑制常見，TPMT 活性低者（約 10%）有毒性風險。黴酚酸（mycophenolic acid, MPA）衍生物（mycophenolate mofetil、腸溶 MPA）抑制 inosine monophosphate dehydrogenase 阻斷嘌呤新生合成，已取代 azathioprine 為主要抗增生藥，常見腸胃不良反應與骨髓抑制。
  • 雷帕黴素標靶（target of rapamycin, ToR）抑制劑：sirolimus 與 everolimus 結合並抑制 mTOR，抑制細胞對 IL-2 等細胞激素的反應。常見高血脂、骨髓抑制、口腔潰瘍、傷口癒合不良、蛋白尿與肺炎。sirolimus 半衰期約 62 小時；在新移植的肝、肺受體有黑框警示，初期（移植後 3 至 6 個月）不宜使用。
  • 皮質類固醇：傳統三合一方案的一環，近年腎移植傾向減量或停用。維持劑量 prednisone 約 5 至 10 mg/day，無需藥物濃度監測。不良反應廣泛（高血糖、高血壓、骨質疏鬆、消化性潰瘍、白內障、情緒障礙等）。
  • 共刺激路徑阻斷劑（belatacept）：首個靜脈生物製劑維持藥，阻斷 APC 上的 CD80、CD86，阻止 CD28 共刺激（訊號 2）。可改善腎功能、血壓與血脂，但急性排斥發生率較高。

belatacept 有黑框警示：增加移植後淋巴增生疾病（PTLD，尤其中樞神經）風險，故僅用於對 Epstein-Barr 病毒（EBV）有確證既存免疫者；另一黑框警示為禁用於肝移植病人（增加移植物喪失與死亡）。

排斥治療#

  • 急性排斥：一般以高劑量 methylprednisolone（250 至 1000 mg/day 靜注 3 天）治療；類固醇抗性者可加用 r-ATG（1.5 mg/kg/day 給予 4 至 14 天）。難治型可考慮 alemtuzumab、IVIG、高劑量 tacrolimus 或器官照射。
  • 高度致敏病人與 AMR：移植前以高劑量 IVIG 或血漿置換加低劑量 IVIG 降低 DSA。移植後 AMR 治療選項（皆非 FDA 核准）含血漿置換與 IVIG、rituximab（抗 CD20）、bortezomib（蛋白酶體抑制劑）與 eculizumab（抗補體 C5，有腦膜炎雙球菌感染黑框警示）。

藥物交互作用#

CNI 與 ToR 抑制劑為細胞色素 P-450（CYP）3A 與 P-醣蛋白（P-gp）的受質：

  • CYP3A 抑制劑（如唑類抗黴菌、macrolides、diltiazem、verapamil、葡萄柚汁）升高其濃度，增加毒性風險（如起始 voriconazole 時 tacrolimus 須減量三分之一）。
  • CYP3A 誘導劑（如 rifampin、phenytoin、carbamazepine、St. John’s wort）降低其濃度，可能致排斥。
  • azathioprine 與 allopurinol、febuxostat 經 xanthine oxidase 抑制產生重大交互作用，併用須將 azathioprine 減量 75%。
  • 藥效學交互作用：腎毒性藥（amphotericin B、aminoglycosides、NSAIDs）可加重 CNI 腎毒性；骨髓抑制藥（SMZ-TMP、valganciclovir）可加重骨髓抑制。

免疫抑制併發症與監測#

伺機性感染#

移植受體感染風險升高，是早期罹病死亡的主因，抗微生物用於預防、經驗性與治療。

  • Pneumocystis jiroveci 肺炎：無預防時發生率 5% 至 15%，SMZ-TMP 為首選預防藥（廣效），通常維持 6 至 12 個月。磺胺過敏、G6PD 缺乏或不耐受者改用 dapsone、atovaquone 或 pentamidine。
  • 巨細胞病毒（CMV）：供體陽性／受體陰性（D ＋/R−）風險最高，多於移植後 3 至 6 個月發病。valganciclovir 與 IV ganciclovir 為首選預防藥，通常持續前 200 天。
  • 黴菌感染：肝、肺、腸、胰移植建議抗黴菌預防；肺移植因麴菌風險高需涵蓋 Aspergillus。口腔念珠菌可用 nystatin 或 clotrimazole（後者抑制腸道 CYP3A，可改變免疫抑制濃度）。
  • 多瘤病毒（BK 病毒）：僅見於腎移植，可致腎病（PyVAN）與移植物喪失，治療主要為減少免疫抑制。

所有活性疫苗在移植後為禁忌（可致嚴重感染）。應於移植前盡早接種，移植後僅用不活化疫苗（如不活化流感）。

心血管與代謝併發症#

  • 高血壓：心血管疾病為移植受體死亡首因，目標血壓小於 130/80 mmHg。皮質類固醇與 CNI 為易辨識成因。雙氫吡啶類鈣離子通道阻斷劑有支持證據（較高 GFR、可逆轉 CNI 腎毒性）；ACEI／ARB 對腎病有益但與 CNI 併用須謹慎。
  • 高血脂：高達 60% 受體出現，statin 為首選（與 cyclosporine 併用 atorvastatin 不超過 10 mg／day，simvastatin 與 cyclosporine 併用為禁忌）。
  • 移植後新發糖尿病（NODAT）：與更高死亡率、急性排斥與感染相關。預防重在類固醇減量、tacrolimus 換為 cyclosporine 或 belatacept、以及減重。

腫瘤#

移植受體惡性腫瘤風險升高，皮膚癌最常見（建議防曬、SPF 30 以上、每 6 至 12 個月皮膚科檢查）。PTLD 為重大併發症，與 EBV 及 ALA、belatacept 使用相關，治療含減少免疫抑制、化療與抗 B 細胞單株抗體，預防最為有效。

順從性#

移植受體須嚴格遵從用藥；第一年不順從率高達 23%，且 35% 移植物失敗可直接歸因於不順從。藥師在衛教與強調順從性上扮演關鍵角色。

結果評估#

成功移植以三項終點衡量：預防排斥、預防免疫抑制藥併發症、改善長期存活。短期目標為降低急性排斥、提高移植物存活；長期目標為最大化移植物功能並預防免疫抑制併發症（心血管疾病、惡性腫瘤、感染、骨質疏鬆）。應持續監測不良反應、藥物交互作用與順從性，並依移植器官與所用藥物擬定治療與毒性監測參數。

Backward Drug Hypersensitivity Reactions Bone and Joint Disorders Forward