Pituitary Gland Disorders

腦下垂體（pituitary gland）位於下視丘—腦下垂體—標靶器官軸（hypothalamic-pituitary-target-organ axis）的中樞，其前葉分泌多種荷爾蒙以調節標靶內分泌腺體。本章聚焦三類臨床重要的功能異常：生長激素（growth hormone, GH）過量（肢端肥大症）、生長激素缺乏，以及泌乳素（prolactin）過高（高泌乳素血症）。

生長激素過量（肢端肥大症）#

流行病學與病因#

肢端肥大症（acromegaly）男女發生率相當，平均發病年齡 44 歲。超過 95% 的病例由良性腦下垂體腺瘤（pituitary adenoma）過度製造 GH 所致，惡性腺瘤罕見。腺瘤依大小分為微腺瘤（≤ 10 mm）與巨腺瘤（> 10 mm）。

病理生理#

GH 為合成性荷爾蒙，具「抗胰島素」代謝作用，並透過肝臟製造的胰島素樣生長因子-I（insulin-like growth factor-I, IGF-I）作用於周邊組織。肢端肥大症發生於長骨生長板（骨骺）癒合之後，緩慢進展；若發生於兒童骨骺癒合前則為巨人症（gigantism）。因症狀隱匿，診斷常延遲達 10 年。

診斷依臨床與生化發現：

GH 全天波動，單次隨機測量不可靠。口服 75 克葡萄糖後正常人 GH 受抑制；故口服葡萄糖耐受試驗（OGTT）後測 GH 為主要生化檢測，若試驗後 2 小時最低 GH > 0.4 ng/mL 或隨機 GH > 1 ng/mL 即診斷。
升高的 IGF-I 有助確診，且因濃度穩定、與平均 GH 正相關，是監測疾病活性與治療反應的理想生化標記。

臨床表現#

軟組織增生緩慢影響多個系統：臉部特徵粗化、手腳體積增加、戒指與鞋號變大、牙縫變寬、聲音低沉、下顎前突。腫瘤壓迫可造成頭痛與視野缺損，並可能破壞其他腦下垂體功能。常見併發症包括高血壓、冠心病、心肌病、骨關節炎（達 90%）、睡眠呼吸中止（達 60%）、第二型糖尿病（25%），以及食道、結腸、胃癌風險增加。

未治療的肢端肥大症死亡率為一般人的 2 至 3 倍，主因為心血管與肺部疾病。將 GH 與 IGF-I 正常化可降低死亡風險。治療目標為盡量降低 GH 與 IGF-I、縮小腫瘤緩解壓迫效應、預防復發、保存正常腦下垂體功能、改善症狀並降低死亡率。

治療#

手術：經蝶竇腦下垂體顯微手術為多數 GH 分泌腺瘤病人的首選。經驗豐富的術者使 > 85% 微腺瘤與 < 50% 巨腺瘤達緩解。相對禁忌包括病人虛弱、相關共病及氣道困難、嚴重高血壓或未控制糖尿病等不穩定狀況。
體抑素類似物（somatostatin analogs，如 octreotide、lanreotide、pasireotide）：手術不適合或作為放射治療生效前的輔助時的藥物治療基石。模擬內生性體抑素抑制 GH、胰島素與升糖素分泌，約使 55% 病人 GH 與 IGF-I 正常化並縮小腫瘤。一般耐受良好，腸胃道不適常見但多在初期數月內緩解；主要不良反應為膽汁淤積與無症狀膽結石，亦可能改變血糖（pasireotide 高血糖較多）並抑制 TSH 致甲狀腺低下。
GH 受體拮抗劑（pegvisomant）：阻斷 GH 作用，是正常化 IGF-I 最有效的藥物，用於手術或放射治療反應不足者。因偵測 IGF-I 而非 GH 監測療效，可能造成劑量相關肝酵素上升，治療前後須監測肝功能。
多巴胺促效劑（dopamine agonists，cabergoline 為主）：對肢端肥大症抑制 GH 釋放，可使約 30% 病人 GH 與 IGF-I 下降，效力隨時間下降；適合 GH 與 IGF-I 僅輕度升高（< 2 倍正常上限）者或作為輔助。
放射治療：用於手術或藥物後仍有殘餘 GH 過量者，主要併發症為腦下垂體功能低下需終生荷爾蒙補充；全效需 10 至 20 年，故常以體抑素類似物作橋接治療。

生長激素缺乏#

病因與病理生理#

生長激素缺乏（GH deficiency）可為先天、後天，或源自下視丘—腦下垂體軸的破壞，可單獨存在或伴隨其他內分泌障礙（如全垂體功能低下）。兒童身材矮小評估前須先排除甲狀腺低下、慢性病、營養不良、基因症候群與骨骼疾病等其他生長失敗原因。

GH 常無法以隨機抽血偵測，故需刺激或激發試驗確認，胰島素耐受試驗（ITT）為成人診斷的黃金標準。

兒童：身高低於同齡同性別族群平均值兩個標準差以上，生長速度下降、骨骼成熟延遲；刺激試驗後 GH < 10 ng/mL。
成人：多有明顯腦下垂體疾病，表現非特異（脂肪增加尤其腹部肥胖、肌肉量與肌力下降、運動能力下降、情緒低落）；刺激試驗後 GH < 5.1 ng/mL；可能增加心血管疾病死亡風險。

治療#

治療目標：兒童在於最大化最終成人身高，故須及早診斷與治療；成人在於達正常生理 GH 濃度以逆轉代謝、功能與心理異常。

**重組 GH（somatropin）**為主要治療，需皮下或肌肉注射；因正常 GH 分泌三分之二發生於睡眠期間，建議晚間注射。
最佳策略為低劑量起始，依臨床反應、不良反應與 IGF-I 調整。成人不建議傳統依體重給藥；高齡者因 GH 敏感性增加常用較低劑量；接受雌激素治療的女性通常需較高劑量。
成人較易出現劑量相關的不良反應（水腫、關節痛、肌痛、腕隧道症候群），可能需減量；兒童罕見嚴重不良反應，但可能出現可逆性顱內壓上升。

GH 治療可能掩蓋潛在的中樞性甲狀腺低下與腎上腺功能不全，也可能誘發胰島素阻抗與葡萄糖耐受不良。GH 在所有活動性惡性腫瘤病人中禁用；嚴重肥胖或呼吸功能受損的 Prader-Willi 症候群兒童因曾有死亡報告亦禁用。

泌乳素與高泌乳素血症#

泌乳素是產後正常泌乳所需的荷爾蒙，並參與多種生殖功能，由腦下垂體前葉的泌乳細胞分泌，平時主要受多巴胺抑制性調控；原發性甲狀腺低下時下視丘 TRH 升高可刺激泌乳素釋放。

流行病學與病因#

高泌乳素血症（hyperprolactinemia）好發於生育年齡女性，男性罕見。

須排除常見原因：懷孕、原發性甲狀腺低下、良性分泌泌乳素的腦下垂體腺瘤（泌乳素瘤，prolactinoma）與腎功能不全。泌乳素瘤是最常見的腦下垂體腫瘤，微泌乳素瘤（< 10 mm）少有增大，巨泌乳素瘤（≥ 10 mm）可能增大並侵犯周邊組織。
任何拮抗多巴胺或刺激泌乳素釋放的藥物皆可誘發，如抗精神病藥、phenothiazines、metoclopramide、reserpine、SSRI、雌激素、opioids、verapamil 等。

病理生理與診斷#

高泌乳素血症為血清泌乳素升高，是下視丘—腦下垂體軸最常見的內分泌障礙。高泌乳素抑制 GnRH 進而抑制 LH 與 FSH，使性腺荷爾蒙下降，常導致生殖功能障礙與溢乳（galactorrhea）。

結合臨床症狀，女性一次或多次泌乳素 > 25 ng/mL（男性 > 20 ng/mL）即可確診。進食、運動、壓力可暫時升高泌乳素。
臨床表現程度與泌乳素升高程度相關：> 100 ng/mL 常見性腺功能低下、溢乳與閉經；50 至 75 ng/mL 為月經稀少；31 至 50 ng/mL 為性慾下降與不孕。男性可見性慾下降、勃起功能障礙、精子減少與不孕。
泌乳素 > 500 ng/mL 幾乎都與巨泌乳素瘤相關。

治療#

治療目標為正常化泌乳素、恢復性腺功能與生育力、預防骨質疏鬆，並在有腫瘤時縮小腫瘤、保存腦下垂體功能。

藥物誘發者：若臨床可行則停用致病藥物並換不致高泌乳素的替代藥；無症狀升高者可臨床觀察密切監測。在合併精神疾患者，多巴胺促效劑可能惡化精神症狀，須與精神科醫師會診後謹慎使用。

多巴胺促效劑是所有症狀性高泌乳素血症的第一線治療；經蝶竇手術與放射治療保留給對藥物抗藥或嚴重不耐者。多巴胺是抑制泌乳素分泌的主要神經傳導物，故多巴胺促效劑能有效正常化泌乳素、恢復性腺功能、縮小腫瘤並改善視野。

bromocriptine：直接結合 D2 多巴胺受體，使約 68% 病人泌乳素正常化、62% 腫瘤縮小；噁心、頭暈、姿勢性低血壓等不良反應常限制部分病人持續使用。
cabergoline：對 D2 受體親和力更高、半衰期長，可每週一至二次給藥，耐受性與療效優於 bromocriptine，已取代後者成為第一線治療；對 bromocriptine 抗藥或不耐者亦有效。兩者皆為麥角衍生物，與強效 CYP3A4 抑制劑併用為禁忌，並禁用於未控制高血壓、嚴重缺血性心臟病或周邊血管疾病。
非藥物治療：少數對多巴胺促效劑失敗或不耐者，可考慮經蝶竇腺瘤切除術；放射治療保留給藥物與手術皆失敗者，其正常化泌乳素可能需 20 年才見全效。

懷孕時，微腺瘤少有併發症，但未治療的巨泌乳素瘤約有 31% 腫瘤增大風險並可能危及視力。若懷孕期間腫瘤增大，因孕期使用經驗較多，bromocriptine 較 cabergoline 為偏好選擇。

結果評估#

肢端肥大症：終生生化評估至關重要；術後 IGF-I 通常 3 個月趨穩，每 3 至 6 個月監測 GH 與 IGF-I，並每年追蹤以偵測腫瘤復發。接受 pegvisomant 者監測 IGF-I 與肝功能，並定期影像追蹤腫瘤。
生長激素缺乏：兒童每 3 至 6 個月由小兒內分泌科評估身高與生長速度；成人以 IGF-I 與臨床評估調整劑量，並監測代謝、心血管、骨密度與情緒參數。治療逾一年仍無反應應考慮停藥。
高泌乳素血症：起始 3 個月每月評估症狀以協助調整劑量；泌乳素正常化且症狀緩解後每 6 至 12 個月監測。若以多巴胺促效劑控制良好達 2 年且腫瘤顯著縮小，可逐步減至最低有效劑量或考慮停藥；巨泌乳素瘤病人須監測視野。