重度憂鬱症（major depressive disorder, MDD）是常見且嚴重失能的疾病，無法靠意志努力「振作」改善。患者出現影響情緒、思考、身體健康、工作與人際關係的廣泛症狀，若診斷與治療不足常導致自殺。世界衛生組織（WHO）指出憂鬱症為全球失能首要原因。

流行病學與病因#

  • MDD 終生盛行率約 16.2%，12 個月盛行率約 6.6%。女性罹病風險約為男性兩倍，美國發生率高峰在 20 多歲。
  • 病因複雜且多因，可能涉及遺傳易感性、心理壓力與潛在病理生理的交互作用。
  • 遺傳：MDD 一級親屬罹病風險約為對照組 2–4 倍。
  • 壓力：生活壓力與憂鬱有不可否認的關聯，慢性壓力較易導致較長的發作與復發。

病理生理#

生物胺與受體假說#

  • 生物胺假說（biogenic amine hypothesis）：突觸處正腎上腺素（norepinephrine, NE）、多巴胺（dopamine, DA）或血清素（serotonin, 5-HT）不足為憂鬱成因。現有抗憂鬱劑能增加突觸單胺濃度，支持此假說；但單胺濃度於用藥數小時內即改變，而療效卻延遲 2–4 週以上。
  • 受體假說（receptor hypothesis）：憂鬱與單胺受體上調有關，長期使用抗憂鬱劑使受體去敏感或下調而產生療效；受體敏感性變化所需時間與療效起始相符。

其他神經生物學假說#

  • 神經滋養因子（如腦源性神經滋養因子 BDNF）在 MDD 中降低，抗憂鬱劑可逆轉。
  • 促發炎細胞激素增加，抗憂鬱劑可抑制其合成。
  • 下視丘—腦下垂體軸（HPA）調節受損，抗憂鬱劑可減弱神經內分泌反應。

臨床表現與診斷#

重度憂鬱發作（major depressive episode, MDE）需在同一兩週期間出現至少五項症狀並造成顯著痛苦或功能障礙，且其中至少一項為憂鬱情緒或顯著喪失興趣／愉悅感。其他症狀包括食慾或體重改變、睡眠改變、精神運動性激動或遲滯、疲倦、無價值感或罪惡感、思考集中困難、反覆死亡或自殺意念。MDD 診斷基於一生中出現一次或多次 MDE。

鑑別診斷#

  • MDE 亦見於雙相情緒障礙症，但 MDD 患者不會出現輕躁、躁症或混合發作。
  • 焦慮症、人格障礙與物質使用疾患可能類似或共病。多種慢性內科疾病（糖尿病、冠心病、甲狀腺低下、癌症、貧血等）與 MDD 強烈相關。
  • 部分藥物可引起憂鬱症狀，如皮質類固醇、口服避孕藥、phenobarbital、levetiracetam、topiramate、interferon-α、varenicline、propranolol、methyldopa、reserpine 等。
  • 持續性憂鬱症（dysthymia）為慢性且較輕、症狀持續 ≥ 2 年的型態，須與 MDD 區別。

病程與預後#

MDD 為自殺的危險因子。WHO 估計每年近 80 萬人死於自殺，且自殺為 15–29 歲族群第二大死因。預防自殺是治療的極重要目標。

緩解期越長復發風險越低；症狀持續較久、有精神病特徵、明顯焦慮與嚴重症狀者康復率較低。

治療目標#

治療目標為消除憂鬱症狀、回復正常情緒（euthymia）、預防復發與再發，並預防自殺、改善生活品質與功能、減少不良反應。

非藥物治療#

  • 人際與認知行為治療具實證療效；輕至中度憂鬱可單獨以心理治療為初始選項，與藥物併用對嚴重或反覆 MDD 可能更有效。
  • 電痙攣治療（electroconvulsive therapy, ECT）：高效且安全，反應率約 70%–90%，對藥物失敗者亦超過 50%。適用於合併精神病特徵、嚴重自殺傾向、拒食、妊娠或藥物無效者。副作用為暫時性混亂與順行／逆行性失憶。
  • 光照治療（季節性憂鬱）、迷走神經刺激（治療抗性憂鬱）、經顱磁刺激（一次抗憂鬱劑失敗後可用）為其他選項。

藥物治療#

各抗憂鬱劑（含同類藥物）有重要藥理差異，依機轉分類：

  • 選擇性血清素再回收抑制劑（SSRIs）：主要作用為抑制血清素再回收，如 fluoxetine、sertraline、paroxetine、citalopram、escitalopram、fluvoxamine。
  • 血清素正腎上腺素再回收抑制劑（SNRIs）：venlafaxine、desvenlafaxine、duloxetine、levomilnacipran。duloxetine 的 SRI 與 NRI 活性較平衡。
  • 正腎上腺素多巴胺再回收抑制劑（NDRI）：bupropion，具活化作用，有助改善能量與警醒。
  • 血清素拮抗暨再回收抑制劑（SARIs）：nefazodone、trazodone，強力阻斷 5-HT2A。
  • 其他：vilazodone（SRI 加 5-HT1A 部分致效）、vortioxetine（多重 5-HT 受體作用）、mirtazapine（阻斷 α2 自體受體，增加 NE 與 5-HT；低劑量阻斷 H1 致嗜睡與體重增加）。
  • 單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）：抑制分解 5-HT、NE、DA 的酵素。口服 MAOIs 須限制飲食中酪胺（tyramine）；selegiline 經皮製劑於起始劑量 6 mg/24h 時不需飲食限制。
  • 三環抗憂鬱劑（TCAs）：兼具 SRI 與 NRI，並阻斷 α1、H1、毒蕈鹼受體而產生副作用。

不良反應#

所有抗憂鬱劑對兒童與年輕成人皆有增加自殺意念與行為的黑框警示。臨床試驗顯示此類事件抗憂鬱劑組為 4%、安慰劑組為 2%。每次處方或續領須提供藥物指引，24 歲以下病人於治療初期與調整劑量時須密切觀察。

  • SSRIs：性功能障礙（常見且難處理，可能致不順從）、中樞刺激（緊張、失眠）、腸胃不適、體重增加；多數刺激與腸胃症狀為暫時性。
  • bupropion：失眠、惡夢、食慾下降、焦慮、顫抖；最受關注為抽搐，故有中樞病灶、抽搐病史、頭部外傷、厭食或暴食者不應使用，總劑量不超過 450 mg/day。
  • SNRIs：類似 SSRIs；venlafaxine 與 desvenlafaxine 可致噁心並於高劑量造成劑量相關血壓升高，須監測血壓；duloxetine 因潛在肝損傷，大量飲酒或慢性肝病者不宜。
  • trazodone：鎮靜，多作為助眠輔助；罕見但嚴重的陰莖異常勃起（priapism）。
  • nefazodone：致命肝毒性而有黑框警示。
  • mirtazapine：鎮靜與體重增加；具嗜中性球減少的警示。
  • TCAs：鎮靜、抗膽鹼與心血管副作用，具奎尼丁樣作用，過量時心臟毒性高且致命（年輕成人約 15 mg/kg），有意外或蓄意過量風險者不應開立。

藥物交互作用#

最受關注的兩種藥效學交互作用為高血壓危象與血清素症候群，皆可致命。高血壓危象可於 MAOI 治療時併用擬交感神經藥（如 pseudoephedrine、amphetamines、methylphenidate）或攝取富含酪胺食物（陳年起司、生啤酒、蠶豆等）時發生。血清素症候群可於合併血清素藥物時發生，MAOIs 與重症高度相關；部分藥物（dextromethorphan、meperidine、tramadol、linezolid、methylene blue）也參與其中而易被忽略。

fluoxetine 半衰期長（穩態 4–6 天），轉換為 MAOI 前須 5 週清除期，其他血清素藥物一般 2 週即可。許多抗憂鬱劑抑制 CYP450 酵素而提高受質濃度。

藥物選擇與療程#

  • 各抗憂鬱劑反應率約 50%–75%，無任一藥物或類別被可靠證實較優。
  • 一線治療為 SSRI、SNRI、bupropion 或 mirtazapine（輕至重度皆可）；輕度憂鬱可單以心理治療處理。
  • 最可靠的療效預測因子為病人過去對抗憂鬱劑的反應史。選藥須考量副作用、共病（如同時有 MDD 與恐慌症可用 SSRI、MDD 合併慢性疼痛可用 SNRI）、過量風險（有風險者不用 TCAs）與費用。

Figure 38–1：依 APA 指引的重度憂鬱症治療流程

反應時間與療程#

抗憂鬱劑不會立即見效。睡眠、食慾、能量等身體症狀可能於第一、二週改善，但情緒症狀（悲傷、失樂）一般需 2–4 週、完整療效需 6–8 週。

MDD 治療分三期：急性期（約 6–12 週，目標為緩解）、持續期（首次發作後再用 4–9 個月以防復發）、維持期（防再發，可長達數年至終生）。三次以上 MDE 者因再發機率高（約 90%），通常給予終生維持治療。

Figure 38–2：憂鬱症病程與治療各階段

部分或無反應的處置#

約三分之一病人對第一種抗憂鬱劑反應不佳。先評估劑量、療程、順從性與診斷正確性，並排除共病。策略包括：

  • 優化劑量：在治療範圍內提高劑量。
  • 擴增治療（augmentation）：加入非抗憂鬱劑，如 SGA（aripiprazole、brexpiprazole、quetiapine XR 經 FDA 核准合併使用）、lithium、甲狀腺荷爾蒙等。
  • 合併治療：加上另一類抗憂鬱劑（如 SSRI 加 bupropion 或 mirtazapine）。
  • 換藥：對初始治療無反應者常用，可同類或跨類。
  • 非藥物：加入或改用心理治療，或 ECT。

停藥#

幾乎所有抗憂鬱劑驟停或減量過快皆可能出現戒斷症候群，尤其半衰期短者（venlafaxine、paroxetine、fluvoxamine）。一般每週減量不超過 25%，可於 2–3 個月內完成，並留意憂鬱症狀復發。

特殊族群#

  • 妊娠／哺乳：未治療憂鬱對母嬰皆有風險，須權衡利弊。paroxetine 與心臟畸形風險增加有關，不宜作為孕婦一線。妊娠期偏好單一藥物，ECT 亦為選項。哺乳一般利大於弊但須個別評估。
  • 老年人：常被低估與治療不足，對藥物較敏感，宜低劑量起始緩慢調整。SSRIs 因安全性佳常為首選；多數 TCAs 因抗膽鹼、心血管與鎮靜作用而避免（desipramine、nortriptyline 較可耐受）。
  • 兒童與青少年：fluoxetine 與 escitalopram 為唯二 FDA 核准用於 18 歲以下憂鬱的藥物，SSRIs 為首選但可能出現「行為活化」。

結果評估#

  • 症狀評估：以病人會談評估目標症狀，量表如漢米爾頓憂鬱量表（HAM-D）、Montgomery-Asberg 憂鬱量表常用於研究。
  • 衛教重點：說明作用機轉、無成癮性、須每日規律服用、起效延遲、療程須至少 6–12 個月勿自行停藥、常見不良反應、避免酒精與中樞抑制劑，以及留意自殺風險惡化。
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